肺高血圧症は肺血管抵抗・肺動脈圧の上昇から右心不全に至る進行性の疾患です。かつては循環器分野の中で最も予後不良の疾患とされてきましたが、近年の薬物治療の進歩により、飛躍的に治療成績が向上しています。
しかしながら、未だに機序不明の点も多く、肺高血圧症患者さんの予後をより改善させるためには更なる研究が必要です。
肺高血圧症の病型の１つである肺動脈性肺高血圧症は、病理学的には肺動脈内膜・中膜の増殖といった肺血管リモデリングが認められます。これには遺伝や環境、炎症など様々な因子が複雑に関与しています。
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肺血管リモデリングに対する抗老化蛋白、
エンドセリン-1、高脂肪食の影響
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私たちは肺血管リモデリングに影響する因子の１つとして、抗老化蛋白の1つであるSMP30が関わることを報告しました。(Int Heart J.
2019;60:1430-1434)
また、血管内皮細胞から産生される強力な血管収縮物質であるエンドセリン-1が、肺血管リモデリングの形成に重要な受容体の１つであるACVRL-1の発現を上昇させることを示しました。(Front
Cardiovasc Med. 2021;8:648981)
さらに肺血管リモデリングと代謝異常症の関連に注目し、低酸素曝露マウスを用いた実験で、高脂肪食が再酸素化したときのリバースリモデリング（中膜肥厚の軽減）を遅延させることを初めて報告しました。(BMC
Cardiovasc Disord. 2021;21:331)
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クローン性造血と肺高血圧症：JAK2V617Fの意義
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近年の遺伝子解析技術の進歩により、血液学的に正常な一般健常人でも、加齢に伴って血液細胞に体細胞遺伝子変異が出現する「クローン性造血」と呼ばれる現象が明らかになり、これが心血管疾患の危険因子であることが分かってきました。私たちは、JAK2遺伝子変異によるクローン性造血が、肺高血圧症の発症や重症化に重要な役割を果たすことを世界に先駆けて明らかにしました。本研究では、JAK2V617Fトランスジェニックマウスの骨髄細胞を採取して、骨髄移植を行いクローン性造血のマウスモデルを作成して検討を行いました。JAK2V617Fクローン性造血マウスを3週間10%低酸素を曝露すると、肺動脈リモデリングが増悪し、低酸素誘導性肺高血圧症が悪化することが分かりました。JAK2V617Fクローン性造血マウスの肺では、肺動脈周囲の好中球の増加を認めており、肺好中球ではALK1増加を認めていました。JAK2V617F
マウスにALK1阻害薬を投与すると、増悪した肺高血圧症の抑制され、肺好中球のJAK2V617Fは、ALK1増加を介して肺高血圧症の発症と重症化に強く関連することを明らかにしました。最後に、肺高血圧症患者におけるJAK2V617F変異クローン性造血の意義を検討しました。我々の研究室で、JAK2V617F変異を同定・定量化するPCR法を確立し、肺高血圧症の患者から末梢血液のDNAを抽出してJAK2V617F変異検出解析を行ったところ、JAK2V617F変異クローン性造血を有する割合は、肺高血圧症患者では健常人より高頻度に認められました。ALK1の阻害はJAK2V617Fクローン性造血を有する肺高血圧症の患者に有効である可能性が示唆され、肺高血圧症患者におけるJAK2V617F変異検出解析は個別化医療に発展できる可能性があり、今後のさらなる検討を行っていきます（Nat
Commun 2021;12: 6177）。
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