昆虫におい受容体を用いた哺乳類脳神経細胞のリモート活性化技術における嗅物質の脳移行性の改善

概要

論文掲載雑誌：「Communications Biology」（May 7, 2024）

認知や行動を支える神経系の仕組みを理解するためには，任意のタイミングで標的神経細胞の活動を操作し，動物の認知・行動に及ぼす影響を検討する戦略が有効です。我々の研究グループは以前に，ショウジョウバエのにおい受容体IR84a/IR8a複合体が食物に含まれるフェニル酢酸によって活性化する仕組みを利用して，マウスの神経細胞の活性化を誘導する技術を世界に先駆けて発表していました（Fukabori, Iguchi et al., Journal of Neuroscience, 2020）。我々が“昆虫イオン透過型受容体神経細胞活性化（IR-mediated neuronal activation：IRNA）法”と名づけたこの技術は，遺伝子改変技術を用いてマウス脳内で標的神経細胞にIR84a/IR8a複合体を発現させ，フェニル酢酸との結合を介してこれらの神経細胞を選択的に活性化させます。しかし，血液脳関門を越えたフェニル酢酸の脳内へ送達は難しく，この点が課題として残されていました。本研究においてこの課題の克服に挑み，メチルエステル化したフェニル酢酸をプロドラッグとして用いた末梢投与－中枢移行戦略の確立を目指しました。親油性が高く血液脳関門を通過しやすいこのプロドラッグは，脳内のエステラーゼ活性によって活性化体であるフェニル酢酸に代謝されると考えました。実際に，マウスやラットの尾静脈や腹腔にフェニル酢酸メチルエステルを投与し，その直後に脳内でIR84a/IR8a複合体を発現する神経細胞が活性化することを確認しました。今後は，このIRNAプロドラッグ戦略を利用して動物の認知や行動を支える神経系の仕組みの全容解明をすすめるとともに，加齢や疾患によって機能低下した神経細胞を再活性化して脳機能の修復をはかる遺伝子治療の基盤技術の研究開発にも着手する予定です。

本研究の背景については，Springer Nature Research Communitiesにブログ記事として公開しています。（井口善生）

https://communities.springernature.com/posts/a-new-chemogenetic-system-using-ionotropic-receptors-from-the-fruit-fly-drosophila-melanogaster