福島県立医科大学 研究成果情報

オランダ国際医学雑誌「Lung Cancer」掲載(2021年3月号)(2021-02-16)

Delta-like 1 homolog (DLK1) as a possible therapeutic target and its application to radioimmunotherapy using 125I-labelled anti-DLK1 antibody in lung cancer models (HOT1801 and FIGHT004)

Delta-like 1 homolog(DLK1)の治療標的としての可能性と125I標識抗DLK1抗体を用いた肺癌モデルにおける放射免疫療法への応用

髙木 玄教(たかぎ・ひろのり)
医学部 呼吸器外科学講座 助手

武藤 哲史(むとう・さとし)
医学部 呼吸器外科学講座 学内講師

鈴木 弘行(すずき・ひろゆき)
医学部 呼吸器外科学講座 主任教授

        
研究グループ
髙木 玄教, 趙 松吉, 武藤 哲史, 横内 浩, 西原 広史, 原田 敏之, 山口 光, 峯 勇人,渡部 晶之, 尾崎 有紀, 井上 卓哉, 山浦 匠, 福原 光朗, 岡部 直行, 松村 勇輝, 長谷川 剛生, 大杉 純, 星野 実加, 樋口 光徳, 塩 豊, 管野 隆三, 粟生木 美穂, 譚 成博, 下山 彩希, 山崎 成夫, 菊池 創, 榊原 純, 大泉 聡史, 原田眞雄, 秋江 研志, 菅谷 文子, 藤田 結花, 高村 圭, 小島 哲弥, 本庄 統, 南 幸範, 西村 正治, 秋田 弘俊, 中村 康司, 稲野 彰洋, 磯部 宏, 鈴木 弘行
(本研究は、福島県肺癌研究会(FIGHT)、北海道肺癌臨床研究会(HOT)および本学 先端臨床研究センターとの共同研究です。)

概要

論文掲載雑誌:「Lung Cancer」153巻(2021年3月号)


肺癌は、世界的に最も一般的な癌であり、癌関連死亡の主な原因となる予後不良の悪性疾患です。非小細胞肺癌において、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬の登場によりその治療成績は向上しましたが、これらの薬剤もその多くが耐性化します。また、小細胞肺癌は、非小細胞肺癌よりさらに予後不良とされ、上記薬剤の効果も限局的であり、新たな治療法の開発が世界中で研究されています。

近年、腫瘍増殖にかかわる伝達経路としてNotchシグナル伝達が小細胞肺癌の治療標的として注目されています。Notchシグナル伝達は、幹細胞の分化、細胞増殖および血管新生、さらに、様々な腫瘍の発生・増殖や抑制に関与するとされます。Notchシグナル伝達は、Notch 受容体とリガンドによって構成されますが、今回、我々はNotch リガンド の1つであるDelta-like 1 homolog(DLK1)に着目し、小細胞肺癌および非小細胞肺癌での発現率や臨床的バイオマーカーとなり得るか検討しました。さらに、新規治療法開発のために、このDLK1を標的として、腫瘍傷害性を有するα線を用いた放射免疫療法(Radioimmunotherapy (RI療法) )への応用の可能性を検証しました。

方法としては、小細胞肺癌と非小細胞肺癌の切除症例を用いて、免疫組織化学法でDLK1の発現率とその臨床的特徴を検討しました。また、小細胞肺癌細胞上のDLK1を標的とした抗DLK1抗体を用いて、α線放出核種211Atと同族の核種125Iで標識した複合体(125I標識抗DLK1抗体)を作成し、RI療法開発の可能性を細胞実験と動物実験で検討しました。

結果として、小細胞肺癌および非小細胞肺癌の一定の割合で、DLK1の発現を確認できました。また、非小細胞肺癌の切除例において、DLK1の発現陽性例は術後により再発しやすい(無再発生存期間が短い)結果となりました。さらに、DLK1高発現のヒト小細胞肺癌やヒト神経芽細胞腫の培養細胞において、125I標識抗DLK1抗体は腫瘍細胞上のDLK1と特異的な結合が見られ、さらに担癌モデルマウスにおいても、同複合体は腫瘍に特異的に取り込まれました。

上図:手術で切除された非小細胞肺癌の検体において、DLK1の発現を認める症例は、DLK1の発現を認めない症例よりも、術後により再発しやすい結果となりました。

上図:今回の研究では、α線放出核種211Atと同族の核種125Iで標識した抗DLK1抗体複合体(125I標識抗DLK1抗体)を作成し、腫瘍への特異的な結合と取り込みを確認でき、新規治療開発の可能性を確認できた。

本研究で、DLK1は、非小細胞肺癌の術後再発を予測する因子となる可能性が示され、さらに、将来、小細胞肺癌などの予後不良の悪性疾患においてRI療法の治療標的となる可能性を明らかにすることができました。


連絡先

 公立大学法人福島県立医科大学 医学部 呼吸器外科学講座

 電話: 024-547-1252

 FAX: 024-548-2735

 講座ホームページ:https://hirosquirrel.wixsite.com/fukushima-chestsurg

 メールアドレス:chest@fmu.ac.jp (所属先代表アドレス)(スパムメール防止のため、一部全角表記しています)