胃癌におけるPD-L2を介した免疫抑制機構

概要

論文掲載雑誌：「Gastric Cancer」（2020年9月）

　近年、進行・再発胃がんの3次治療としてnivolumab（抗PD-1抗体）を用いた免疫療法が行われています。しかし、その奏効率は約11.9%であり、更なる効果増強方法の開発やバイオマーカーの同定が必要であると考えられています。Nivolumabは、T細胞に発現しているPD-1と結合して、がん細胞の免疫逃避を防ぐ薬剤です。PD-1のリガンドにはPD-L1とPD-L2が存在するので、nivolumabの効果予測には、両者の発現を調べなくてはなりません。しかし、胃がんにおけるPD-L2の臨床的・免疫学的な意義は十分に解明されていないため、今回私達のグループは、胃がんにおけるPD-L2の発現頻度、PD-L2の発現機序、PD-L2を介する免疫抑制について検討しました。

　The Cancer Genome Atlasのstomach adenocarcinoma tissue dataset （n=269）を用いて胃がんにおけるPD-L2の発現について解析したところ、その発現を認め、更に、PD-L1と共発現している傾向にあることが分かりました。また、当科で手術を施行された胃がん194例でPD-L2の発現を免疫染色で検討しました。その結果、がん細胞において、PD-L2は28.4%（55例）で発現しており、PD-L1と共発現している症例も16.0%（31例）存在しました。また、PD-L2の発現は、がんの進行に伴い強くなる傾向にありました（p=0.0001）。続いて、胃がん細胞におけるPD-L2の発現機序について検討しました。今回の研究により、一部の胃がん細胞のPD-L2がIFN-γ、IL-4によって増強されること、また、TNFやNF-kB経路を介してPD-L2の発現が制御されている可能性が示唆されました。本研究の最後として、胃がん細胞におけるPD-L2を介した免疫抑制について検討しました。その結果、PD-L1と同様にPD-L2によっても免疫抑制は起きており、この抑制はPD-1経路をブロックすること（すなわち抗PD-1抗体の作用）で回避されることも確認出来ました。これらの結果は、世界で初めての報告となります。

　本研究により、胃がん細胞にはPD-L1ばかりではなく、PD-L2も発現していること、そして、その両者によってT細胞の免疫抑制が起こっていることが解明されました。これらの結果より、胃がんの実臨床でnivolumabの適応を決める際には、PD-L1の発現と同様にPD-L2の発現も考慮するべきであることが強く示唆されます。本研究成果が、今後のnivolumabを用いた胃がん治療のバイオマーカー同定に寄与することが大いに期待されます。