O-GalNAc glycosylation determines intracellular trafficking of APP and A production

概要

論文掲載雑誌：「Journal of Biological Chemistry」掲載（令和5年6月12日）

　アルツハイマー病(AD)患者の脳には、発症の20年以上前から脳実質内と脳血管にアミロイドβ(Aβ）が蓄積します。脳実質に蓄積するAβは神経細胞由来のAβ前駆体タンパク質（APP）から産生されるのに対し、脳血管へのAβ蓄積（脳アミロイドアンギオパチー、CAA）については起源など含め、不明の点が多く残されています。本研究グループは最近、血管内皮細胞特異的にAPPを発現するマウスを作出し、ADモデルマウスと交配することで、従来のADモデルマウスでは見られない顕著なCAA病態が観察出来ることを明らかにしたことから、血管内皮型APPに着目して研究を進めてきました。その結果、脳血管内皮細胞由来のAPPは通常の糖タンパク質合成のように、タンパク質が細胞表面に到達するまでの間に糖鎖が付加するのではなく、細胞表面に輸送されたAPPがゴルジ体まで逆行輸送されてO-型糖鎖が結合する機構をはじめて明らかにしました。また、O-型糖鎖をつくる酵素量を減らすとAβ産生量が低下することを見出したことから、この糖鎖付加を標的としたCAAやADの新たな治療薬開発も期待出来ます。

　本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）(課題番号JP16ae0101036およびJP22gm6410027)、日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業、および三菱財団の研究助成金の支援を受けて実施しました。