研究活動

1. 基礎研究・橋渡し研究

造血幹細胞生物学

幹細胞は自己複製能と多分化能を持ちます。胎生期の幹細胞は自己複製能も増殖能も強いのですが、成体の幹細胞はあまり増殖せず、自己複製が優位です。私たちの研究によって、本来は胎生期にのみ発現しているHMGA2を成体のマウスに発現させると、その成体の造血幹細胞は自己複製能を保ちつつ増殖も盛んになることがわかりました[文献1]。その後、HMGA2が胎生期と成体の幹細胞における違いの鍵を握ることが他から報告され、明らかになりました(Nature Cell Biology 2013, Cell Stem Cell 2018など)。

私たちは、骨髄増殖性腫瘍などにおける腫瘍性の幹細胞の増殖とHMGA2の関連などを調べています [文献2,3]。それに向けて、様々なマウスモデルを保有して研究を進めています。これらを将来、幹細胞の増殖を補助するツールとして活かしたいと考えています。

造血幹細胞生物学（池田）

文献

  1. Ikeda K, et al. 3’UTR-truncated Hmga2 cDNA causes MPN-like hematopoiesis by conferring a clonal growth advantage at the level of HSC in mice. Blood. 2011;117(22):5860-5869.
  2. Harada-Shirado K, Ikeda K, et al. Dysregulation of the MIRLET7/HMGA2 axis with methylation of the CDKN2A promoter in myeloproliferative neoplasms. Brit J Haematol. 2015;168(3):338-49.
  3. Ueda K, Ikeda K, et al. HMGA2 collaborates with JAK2V617F in the development of myeloproliferative neoplasms. Blood Adv. 2017;1(15):1001–1015.

Storage lesion

"Storage lesion" refers generally to changes that occur in blood components between the time they are collected and the time they are transfused. Because storage lesion might adversely affect patient outcomes, it is an important field of investigation.

文献

Emergency preparedness and disaster response

Donor recruitment, blood collection, subsequent processing, testing, storage, distribution, and, ultimately, blood transfusion, are complicated tasks even under normal circumstances. Disasters can add to this complexity by interrupting basic utilities (e.g. electricity, gas, water), communication, and transportation. Moreover, disasters that cause human injury could increase transfusion demand exactly where the ability to provide transfusion and other medical services is compromised.

文献

Transfusion alternatives

Transfusion alternatives may be necessary when the ability to provide a safe and adequate blood supply is compromised. Moreover, there are patients, such as faithful Jehovah's Witnesses, who conscientiously object to blood transfusion. Thus, the investigation of transfusion alternatives can be motivated not only by scientific curiosity, but also, by necessity and ethical considerations.

文献

免疫療法

これらの臨床応用を目指し、研究面では消化管外科学講座と共に日々研究に努めております。

原著

  1. Thar Min AK, Okayama H, Saito M, Ashizawa M, Aoto K, Nakajima T, Saito K, Hayase S, Sakamoto W, Tada T, Hanayama H, Saze Z, Momma T, Ohki S, Sato Y, Motoyama S, Mimura K, Kono K, Epithelial-mesenchymal transition-converted tumor cells can induce T-cell apoptosis through upregulation of programmed death ligand 1 expression in esophageal squamous cell carcinoma, Cancer Med, doi: 10.1002/cam4.1564. [Epub ahead of print], 2018 May 31.
  2. Lim KS, Mimura K, Kua LF, Shiraishi K, Kono K, Implication of Highly Cytotoxic Natural Killer Cells for Esophageal Squamous Cell Carcinoma Treatment, J Immunother, 41, 261-273, 2018.
  3. Mimura K, Teh JL, Okayama H, Shiraishi K, Kua LF, Koh V, Smoot DT, Ashktorab H, Oike T, Suzuki Y, Fazreen Z, Asuncion BR, Shabbir A, Yong WP, So J, Soong R, Kono K, PD-L1 expression is mainly regulated by interferon gamma associated with JAK-STAT pathway in gastric cancer, Cancer Sci, 109, 43-53, 2018.
  4. Mimura K, Kua LF, Shiraishi K, Kee Siang L, Shabbir A, Komachi M, Suzuki Y, Nakano T, Yong WP, So J, Kono K, Inhibition of mitogen-activated protein kinase pathway can induce upregulation of human leukocyte antigen class I without PD-L1-upregulation in contrast to interferon-γ treatment, Cancer Sci, 105, 1236-1244, 2014.
  5. Mimura K, Kamiya T, Shiraishi K, Kua LF, Shabbir A, So J, Yong WP, Suzuki Y, Yoshimoto Y, Nakano T, Fujii H, Campana D, Kono K, Therapeutic potential of highly cytotoxic natural killer cells for gastric cancer, Int J Cancer, 135, 1390-1398, 2014.
  6. Mimura K, Shiraishi K, Mueller A, Izawa S, Kua LF, So J, Yong WP, Fujii H, Seliger B, Kiessling R, Kono K, The MAPK pathway is a predominant regulator of HLA-A expression in esophageal and gastric cancer, J Immunol, 191, 6261-6272, 2013.
  7. Shiraishi K, Mimura K, Izawa S, Inoue A, Shiba S, Maruyama T, Watanabe M, Kawaguchi Y, Inoue M, Fujii H, Kono K, Lapatinib acts on gastric cancer through both antiproliferative function and augmentation of trastuzumab-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity, Gastric Cancer, 16, 571-580, 2013.
  8. Chang YH, Connolly J, Shimasaki N, Mimura K, Kono K, Campana D,　A chimeric receptor with NKG2D specificity enhances natural killer cell activation and killing of tumor cells, Cancer Res, 73, 1777-1786, 2013.
  9. Inoue M, Mimura K, Izawa S, Shiraishi K, Inoue A, Shiba S, Watanabe M, Maruyama T, Kawaguchi Y, Inoue S, Kawasaki T, Choudhury A, Katoh R, Fujii H, Kiessling R, Kono K, Expression of MHC Class I on breast cancer cells correlates inversely with HER2 expression, Oncoimmunology, 1, 1104-1110, 2012.
  10. Suzuki Y, Mimura K, Yoshimoto Y, Watanabe M, Ohkubo Y, Izawa S, Murata K, Fujii H, Nakano T, Kono K, Immunogenic tumor cell death induced by chemoradiotherapy in patients with esophageal squamous cell carcinoma, Cancer Res, 72, 3967-3976, 2012.
  11. Okita R, Mougiakakos D, Ando T, Mao Y, Sarhan D, Wennerberg E, Seliger B, Lundqvist A, Mimura K, Kiessling R, HER2/HER3 signaling regulates NK cell-mediated cytotoxicity via MHC class I chain-related molecule A and B expression in human breast cancer cell lines, J Immunol, 188, 2136-2145, 2012.
  12. Mimura K, Kono K, Maruyama T, Watanabe M, Izawa S, Shiba S, Mizukami Y, Kawaguchi Y, Inoue M, Kono T, Choudhury A, Kiessling R, Fujii H, Lapatinib inhibits receptor phosphorylation and cell growth and enhances antibody dependent cellular cytoxicity (ADCC) of EGFR and HER2 over-expressing esophageal cancer cell lines, Int J Cancer, 129, 2408-2416, 2011.

総説

  1. Kono K, Mimura K, Yamada R, Ujiie D, Hayase S, Tada T, Hanayama H, Min AKT, Shibata M, Momma T, Saze Z, Ohki S, Current status of cancer immunotherapy for esophageal squamous cell carcinoma, Esophagus, 15, 1-9, 2018.
  2. Kono K, Mimura K, Kiessling R, Immunogenic tumor cell death induced by chemoradiotherapy: molecular mechanisms and a clinical translation, Cell Death Dis, 4, e688, 2013.
  3. Kono K, Mimura K, Immunogenic tumor cell death induced by chemoradiotherapy in a clinical setting, Oncoimmunology, 2, e22197, 2013.
  4. Kono K, Mimura K, Fujii H, Shabbir A, Yong WP, Jimmy So A, Potential therapeutic significance of HER-family in esophageal squamous cell carcinoma, Ann Thorac Cardiovasc Surg, 18, 506-513, 2012.
  5. Kiessling R, Okita R, Mougiakakos D, Mao Y, Sarhan D, Wennerberg E, Seliger B, Lundqvist A, Mimura K, Kono K, Opposing consequences of signaling through EGF family members: Escape from CTLs could be a bait for NK cells, Oncoimmunology, 1, 1200-1201, 2012.

2. 臨床研究

造血幹細胞の採取・輸注に関する安全性・効率性の向上

造血幹細胞は骨髄内に多く存在し、末梢血にはほとんどありません。しかし、G-CSFやCXCR4ケモカイン受容体拮抗剤を投与すると、末梢血に大量の造血幹細胞が動員されます。これを利用して末梢血から幹細胞を採取できます。私たちは末梢血幹細胞の採取方法を研究してきました。このことが、安全で効率的な採取や、新たな細胞採取装置の開発に大いに役立っています[文献1-5]。

採取した末梢血幹細胞は凍害防止剤という薬剤と混ぜて凍結保存し、移植時に解凍して輸注します。一方、骨髄液を移植に使う場合は凍らせず、血液型が異なる場合に赤血球や血漿を除去してから輸注します。臍帯血移植の場合、赤ちゃんからなので液量が少ない、という特徴があります。以上から、移植に用いられる細胞製剤は、輸血製剤よりもはるかに多彩であり、色々な有害事象があるのですが、これまでほとんど調査されてきませんでした。このため、私たちは、造血幹細胞輸注に関する前向き全国調査を行い、様々な有害事象が明らかになりました。重篤なものも一定頻度で起こることもわかりました[文献6]。今後は長期予後との関連なども調査したいと考えています。

文献

  1. Ikeda K, Ohto H, et al. Collection of MNCs and progenitor cells by two separators for PBPC transplantation: a randomized crossover trial. Transfusion. 2003;43(6):814-819.
  2. Ikeda K, Ohto H, et al. Automated programs for collection of mononuclear cells and progenitor cells by two separators for peripheral blood progenitor cell transplantation: comparison by a randomized crossover study. Transfusion 2007;47(7):1234-1240.
  3. Ikeda K*, Ohto H, Nollet KE, et al. Peripheral blood progenitor cell collection by two programs for autologous and allogeneic transplantation. Transfusion. 2014;54(5):1235-1242.
  4. Ohara Y, Ohto H, Nollet KE, Ikeda K, et al. Comprehensive technical and patient-care optimization in the management of pediatric apheresis for peripheral blood stem cell harvesting. Transfus Apher Sci. 2016;55(3):338-343.
  5. Ikeda K, Minakawa K, Ohto H, et al. Prospective Randomized and Crossover Comparison of Two Apheresis Machines for Peripheral Blood Stem Cell Collection: A Multicenter Study. Transfusion. 2016;56(11);2839–2847.
  6. Ikeda K, Ohto H, Minakawa K, et al. Adverse events associated with infusion of hematopoietic stem cell products: A prospective and multicenter surveillance study. Transfus Med Rev. 2018;32(3):186-194.

造血幹細胞移植後のキメリズム・免疫再構築・HLA抗原喪失

造血幹細胞移植後の生着確認および再発の有無を評価するため、STR-PCR法によるキメリズム解析を実施しています。HLA半合致造血幹細胞移植（ハプロ移植）において、患者特異的HLAアレル喪失による再発症例の報告があり、再発時の末梢血、骨髄液由来DNAを用いてHLA typingを実施し、患者特異的HLAアレル喪失の有無を評価しています。
輸血に伴う赤血球抗体及び血小板抗体の産生機序と頻度

血小板抗体は、新生児血小板減少症や血小板輸血不応などに関与しています。

新生児血小板減少症 (neonatal alloimmune thrombocytopenia; NAIT)

血小板抗原はNAITの原因となる臨床的に重要な抗原です。赤血球におけるRhD血液型不適合妊娠と同様、血小板型不適合により母親の血小板抗体が胎児へ移行し、胎児の血小板を破壊する病態です。赤血球の血液型不適合による新生児溶血性疾患と異なり、初回妊娠から発症することがわかっています。妊婦の抗体産生率は妊娠回数により異なりますが、HLA抗体は9.4%、HPA抗体は0.91%と報告されています。ただしHLA抗体によるNAITの発症は多くありません。NAITの臨床症状は頭蓋内出血を起こす重度の症例から、軽度な血小板減少に留まる症例まで、幅広く認められています。第1子がNAITの場合は第2子以降の罹患率は97%と高率になると報告されています。当部ではHLAおよびHPA抗体検査としてMPHA法、HLA抗体検査としてAHG-LCT法およびLuminex法を実施しています。父親血小板と母親血清による血小板交差適合試験も実施しております。

血小板輸血不応

血小板輸血を繰り返していると、血小板輸血を行っても期待した血小板数の上昇が得られないことがあります。このような状態を血小板輸血不応 (platelet transfusion refractoriness; PTR) と呼び、PTRには免疫学的な原因と非免疫学的な原因があります。免疫学的な原因、血小板抗体が関与している場合、血小板輸血を行っても抗体により早期に破壊されるため、血小板数が上昇しません。多くの場合はHLA抗体によるもので、HLA抗体が検出された場合にはHLA適合血小板を輸血することで血小板数の上昇が得られます。当部ではPTRを認めた場合、血小板抗体検査を実施し、抗体が検出された際にHLA適合血小板を手配しています。

参考文献
本邦における新生児血小板減少症の集計調査　日本輸血細胞治療学会誌56(4):508-514. 2010 血小板／顆粒球 抗原・抗体検査標準マニュアル　医歯薬出版株式会社

組織適合性検査・遺伝子検査方法の改良・検証

臓器移植や造血幹細胞移植において、レシピエントとドナーの組織適合性が重要となります。当院ではLuminexを用いたHLA typingを自施設で実施しています。また、検査方法改良のための研究も実施しています。

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