「経路選択的な神経回路の操作・制御技術」

小林班では、遺伝子操作を利用して神経回路を操作・改変する新規技術の開発を進めています。特に、高頻度逆行性遺伝子導入ベクターを応用した経路選択的な回路制御技術は、選択的プロモーターが特定されていない細胞種においても機能操作が可能であるため、脳科学分野の研究に広く資する可能性が期待されています。また、高頻度逆行性遺伝子導入ベクターと細胞体領域から導入されるベクター系を組み合わせた二重遺伝子導入技術を用いることによって、さまざまな神経回路の機能改変に応用することができます。本研究では、我々の遺伝子改変技術をさらに発展させ、神経回路の経路選択的な機能制御を行うための新しい技術の開発に取り組んでいきます。これらの新たな技術開発に加えて、すでに確立されている特定神経路の細胞除去、伝達遮断、光・化学遺伝学による活動制御のためのウィルスベクターについては、他の計画班や公募班へ供給し、共同研究や連携の促進を図っていきます。

また、我々の班では、オペラント学習のプロセスに伴って回路が機能シフトをおこす神経機構について、大脳皮質―基底核ループを介するメカニズムの解明に迫ります。すでにオペラント学習プロセスの進行に伴って必要な線条体のサブ領域が遷移することを見出しています。また、げっ歯類では視床の束傍核および中心外側核という神経核から線条体への入力がありますが、これらの２種類の経路の役割は学習のプロセスによって変化することから、機能シフトは線条体の領域だけで起きているのではなく、ネットワーク全体として変化していることが示唆されます。学習過程で推移する神経活動の動態変化を詳しく調べるためには、脳全体で起きている変化を解析する必要があり、われわれは、尾上班と連携して、脳機能イメージング技術を応用した解析を進めていきます。実際の神経活動の変化を特徴付けるためには、礒村班と連携し、脳内神経活動の記録を行います。このようにして、回路の動態変化に関わる脳領域を見つけ出し、ウィルスベクターを利用した機能操作法を用いて特定の神経領域あるいは神経路に介入することにより、回路機能の動態変化への影響を解析します。そして、視床線条体路ばかりでなく、大脳皮質―基底核ループを形成する他の神経ネットワーク（たとえば、線条体投射路、皮質線条体路など）がどのように機能シフトを起こすかについても取り組み、学習に伴う回路機能シフトの全容に迫りたいと考えています。

 
最近の主要論文
1. Kato, S., Kobayashi, K., and Kobayashi, K. (2013) Dissecting circuit mechanisms by genetic manipulation of specific neural pathways. Rev. Neurosci. 24: 1-8.
2. Okada, K., Nishizawa, K., Fukabori, R., Kai, N., Shiota, A., Ueda, S., Tsutsui, Y., Sakata, S., Matsushita, N., and Kobayashi, K. (2014) Enhanced flexibility of place discrimination learning by targeting of striatal cholinergic interneurons. Nat. Commun. 5: 3778.
3. Kobayashi, K., Kato, S., Inoue, K., Takada, M., and Kobayashi, K. (2016) Altering entry site preference of lentiviral vectors into neuronal cells by pseudotyping with envelope glycoproteins. Methods Mol. Biol. 1382: 175-186.

投稿日:2015年04月30日