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分界条床核GABA作動性ニューロンの興奮はノンレム睡眠から覚醒への遷移を惹起する
櫻井武(公募班員)
筑波大学

Excitation of GABAergic neurons in the bed nucleus of the stria terminalis triggers immediate transition from non-rapid eye movement sleep to wakefulness in mice.
Kodani S, Soya S, Sakurai T
Journal of Neuroscience 26 July 2017, 37 (30) 7164-7176

論文(The Journal of Neuroscience)
論文(PubMed)

 

研究成果のポイント
恐怖や不安に関与する脳の領域分界条床核に存在するGABA作動性ニューロンを特異的に興奮させると、ノンレム睡眠をしていたマウスが直ちに覚醒することがわかりました。
同じニューロンを持続的に興奮させたところ、覚醒時間が延長され、ノンレム睡眠・レム睡眠両方が減少しました。
①は覚醒を司ることが知られているオレキシン系の作用を介していない一方で、②はオレキシンの作用によることが明らかになりました。
動物が外界の危険に応じて覚醒を誘導するメカニズムの一端が明らかになったことにより、情動による覚醒の制御機構が明らかになり、また、不安障害や不眠症の新たな治療薬開発へつながることが期待されます。

睡眠覚醒の状態は、生体内外のさまざまな要因や環境の影響を受けて変化します。これは、環境にあわせて覚醒状態を“シフト”するために重要な機能です。しかし、不安などの情動*1は覚醒に影響し、不眠症の原因となります。しかし、その背景にある神経科学的なメカニズムはこれまで明らかになっていませんでした。金沢大学医学類の小谷将太(学部学生)、筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-IIIS)櫻井武副機構長/教授らの研究グループは、マウスを用いた一連の実験で、恐怖や不安に関与する脳領域である分界条床核に存在するニューロンが、不安による覚醒を引き起こすことを明らかにしました。情動と覚醒をつなぐメカニズムの一部が今回解明されたことを発端として、不安障害や不眠症などに効果のある新たな医薬品開発につながることが期待されます。
本研究は文部科学省科学研究費(課題番号:15H03122、16H06401)などの支援によって実施されました。この成果は2017年6月22日に米国科学雑誌Journal of Neuroscience誌オンライン版にて公開されます。

 

【研究の背景】
動物の睡眠覚醒状態は、体内時計や睡眠負債(先行する覚醒の長さ)の影響を受けて変化します。それらに加えて、生体内外の環境によっても大きく影響を受けます。環境に恐怖や報酬の対象となるものが存在すると情動が発動し、交感神経系の興奮やストレスホルモンの分泌とともに、覚醒を引き起こします。これは、環境に合わせて睡眠覚醒状態を適切にシフトする機能です。一方、明確な対象のない、漠然とした不安も覚醒に影響し、こうした情動が不眠症の根底にあることがよく知られています。しかし、実際にどのような神経科学的なメカニズムがそこに介在しているかは、これまで明らかになっていませんでした。本研究では、恐怖や不安などの情動をつかさどる大脳辺縁系がどのようなしくみで覚醒に影響を与えるかを明らかにすることを目的として、マウスを用いた実験を行ないました。

 

【研究内容と成果】
大脳辺縁系の一部で、恐怖や不安に関与する領域である分界条床核は、脳内の複数の領域に投射して情動を制御しています。研究グループは、分界条床核に局在するGABA作動性ニューロン*2に着目し、その覚醒制御における役割を解析しました。光遺伝学*3という手法を用いて分界条床核に存在するGABA作動性ニューロンを特異的に興奮させたところ、ノンレム睡眠をしていたマウスが直ちに覚醒することが明らかになりました(図1)。


図1:今回の研究で使用された実験方法
図1:今回の研究で使用された実験方法

 

しかし、レム睡眠時に同様の刺激を与えても何も効果がみられませんでした。ノンレム睡眠から覚醒に直ちに移行するこの作用に、覚醒に関与する脳内物質であるオレキシンが関与しているかを調べるため、オレキシン受容体拮抗薬*4を用いた実験を行ないましたが、影響はありませんでした。したがって、この覚醒作用にはオレキシンは関与していないことが明らかになりました。一方、分界条床核に存在するGABA作動性ニューロンを薬理遺伝学*5という手法により持続的に興奮させたところ、覚醒時間の延長とノンレム睡眠・レム睡眠両方の減少が認められました。この作用は、先述のオレキシン受容体拮抗薬により強く阻害されました。これらの結果から、①ノンレム睡眠時に分界条床核のGABA作動性ニューロンが興奮することで覚醒が惹起されるが、ここにはオレキシンの作用は介在しないこと、②分界条床核のGABA作動性ニューロンが持続的に興奮するとオレキシン系が動員され、その作用によって覚醒が維持されること、が明らかになりました。本研究により、不安などの情動に大きく関与する分界条床核におけるGABA作動性ニューロンが覚醒を誘導するメカニズムの一端が明らかになったのです。


図2 不安に関与する分界条床核GABA作動性ニューロンの機能がたかまると不眠が生じる
図2 不安に関与する分界条床核GABA作動性ニューロンの機能がたかまると不眠が生じる

 

GABAは、抑制性の神経伝達物質でその機能を脳内で広範に高めると抗不安作用、催眠作用があるとされています。しかし、今回の実験で分界条床核など一部の脳の領域ではむしろ覚醒に関わっていることも示されました(図2)。
現在、臨床的に不眠症治療薬として使われてるようになっているオレキシン受容体拮抗薬は、持続的な不安にもとづく不眠を改善する効果があるが、情動による即時の覚醒応答自体には影響をあたえないため、例えば、就寝時に危険が発生しても覚醒を妨げることがないということも示唆されました。

 

【今後の展開】
不眠症の根底には不安が存在することが多く、そのメカニズムには分界条床核やオレキシンが関与していることがわかってきました。これらの領域をターゲットとすることで、不安障害や不眠症などに効果のある医薬品の開発につながるかもしれません。また、オレキシン受容体拮抗薬はすでに不眠症治療薬として実用化されており、その詳しい作用メカニズムを理解するうえでも重要な知見となると考えられます。

 

用語解説
(1) 情動:喜び、悲しみ、怒り、恐怖、不安といった本能的な心の動きのことで、 目や耳などの感覚器官から得た情報に対する脳の反応。「感情」を客観的に読み取ったものともいえる。
(2)GABA作動性ニューロン:GABAを神経伝達物質とするニューロン。GABAはアミノ酸の一種で、脳内でもっとも多く使われる抑制性の脳内物質。
(3) 光遺伝学:藻類に存在する光に感受性を持つ遺伝子を用いて、特定の神経細胞を操作(刺激・抑制)することによってその機能を知る方法
(4) 受容体拮抗薬:生体内で機能する生理活性物質の受容体に結合し、本来作用する物質の機能を阻害する薬物
(5) 薬理遺伝学:人工で作られた化合物にのみ反応する人工の受容体を特定の神経細胞に発現させその神経細胞のみを化合物を動物に投与することによって操作する方法

 

お問い合わせ
筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-IIIS)広報連携チーム
住所 〒305-8575 茨城県つくば市天王台1-1-1 睡眠医科学研究棟
E-mail wpi-iiis-alliance@ml.cc.tsukuba.ac.jp
電話 029-853-5857

投稿日:2017年07月31日