「成体神経新生を利用した障害脳神経回路の機能的再建」

嗅球介在ニューロンは、成体になっても常に、側脳室の周囲で生まれ、匂い情報を処理する嗅球へ移動して、その神経回路に組み込まれている（右図A）。興味深いことに、通常、嗅球へ移動する介在ニューロンが、脳梗塞時には少数ではあるが、その移動先を変え、梗塞部位である線条体の神経回路に到達することが知られている。しかしながら、梗塞層へ移動した新生ニューロンの大部分は、形態的に十分に発達できないため、神経回路に組み込まれずに死んでしまう。そこで本研究では、人為的に新生ニューロンの発達を促進し、失われた回路機能を代償するという「適応回路シフト」を活性化することで、脳機能の回復に繋げる。具体的には、中大脳動脈閉塞（MCAO）を行なった脳梗塞モデルマウスを用いて、以下の解析を行う。

１）新生ニューロンによる脳梗塞時の神経回路の修復：申請者らは、健常時の嗅球における新生ニューロンの発達に、①神経活動依存的な発達制御と②血管と神経の相互作用が必須の働きをすることを見出している。そこで、ニューロンの発達を活性化する遺伝子（5T4やNpas4など；右図B）を、レンチウイルスを用いて新生ニューロンに遺伝子導入した後に、MCAOを行なった梗塞部位における新生ニューロンの生存率・樹状突起の発達・シナプス形成に対する影響を、組織染色等で検討する。

２）脳梗塞の周辺領域で発現する遺伝子の機能解析：MCAO時に梗塞層の周囲で発現する遺伝子を、RNAシークエンシングにより網羅的に探索し、in situハイブリダイゼーションにより、候補遺伝子を絞る。そして、脳梗塞時に、候補遺伝子を欠損・過剰発現させた場合の、新生ニューロンの生存や神経回路への編入に対する効果を検討する。

本研究は、高次脳機能障害の病態や脳損傷後に起こる機能代償のメカニズムについて、神経回路レベルでの理解に結び付き、疾患の病態を改善・回復させるための科学的エビデンスに基づいた合理的な治療法の開発に繋がると期待できる。

 

 
最近の主要論文
1. Yoshihara S, Takahashi H, Tsuboi A (2016) Molecular mechanisms regulating the dendritic development of newborn olfactory bulb interneurons in a sensory experience-dependent manner. Front Neurosci 9:514.
2. Yoshihara S, Takahashi H, Nishimura N, Kinoshita M, Asahina R, Kitsuki M, Tatsumi K, Furukawa-Hibi Y, Hirai H, Nagai T, Yamada K, Tsuboi A (2014) Npas4 regulates Mdm2 and thus Dcx in experience-dependent dendritic spine development of newborn olfactory bulb interneurons. Cell Rep 8:843-857.
3. Yoshihara S, Takahashi H, Nishimura N, Naritsuka H, Shirao T, Hirai H, Yoshihara Y, Mori K, Stern PL, Tsuboi A (2012) 5T4 glycoprotein regulates the sensory input-dependent development of a specific subtype of newborn interneurons in the mouse olfactory bulb. J Neurosci 32:2217-2226.
4. Takeuchi H, Inokuchi K, Aoki M, Suto F, Tsuboi A, Matsuda I, Suzuki M, Aiba A, Serizawa S, Yoshihara Y, Fujisawa H, Sakano H (2010) Sequential arrival and graded secretion of Sema3F by olfactory neuron axons specify map topography at the bulb. Cell 141:1056-1067.

投稿日:2015年12月20日