「サル脊髄損傷モデルを用いた代償性神経回路再編メカニズムの解明」

外傷や梗塞が原因となって脊髄損傷が起きると、運動指令を司る皮質脊髄路（CST）が切断され、損傷部位以下の領域に関わる運動障害・麻痺が発現する。脊髄損傷の後に運動機能の回復がもたらされるためには、ニューロンの可塑的変化によって代償性にCST回路が再編され、正常に働くことが本質的であると考えられるが、脊髄損傷後の機能回復と神経回路再編のメカニズムについては未だ不明な点が多い。本研究では、解剖学的（CSTの直接路が存在する）および生理学的（手指の巧緻性が発達している）にヒトに近縁のマカクザルを用いて、脊髄損傷後に起こるCST回路の代償性変化を同定し、機能回
復のメカニズムを解明することを目的とする。具体的には、脊髄損傷からの機能回復に関わる代償性神経回路の動態を、順行性および逆行性トレーサー、さらに逆行性越シナプス的感染能を有する狂犬病ウイルスを用いて機能解剖学的に明らかにする。

主な研究計画は以下のとおりである。
①サル脊髄損傷モデルの作製：マカクザルを用いて、頸髄下部（C7/8レベル）において片側2/3（内側部を除く）を傷害した脊髄損傷モデルを作製する。
②脊髄損傷後の運動機能の解析：脊髄損傷後、自然経過に伴う運動機能の回復過程を、手指の巧緻運動能力を定量的に評価できるBrinkman board testとreaching/grasping taskを用いて解析する。
③脊髄における代償性神経回路の形成様式の解析：運動機能の回復がみられた後、脊髄において代償性のCST回路がどのように再編しているかを明らかにするため、CST線維の脊髄内再分布様式を順行性神経トレーシングにより解析する。
④代償性神経回路の機能回復への寄与の検証：脊髄損傷側と反対側の一次運動野の手指領域を皮質内微小刺激によって刺激し、運動が惹起されることを確認した後、同定した領域にmuscimolを注入し、運動機能の解析をおこなう。
⑤大脳皮質における代償性神経回路の形成様式の解析：通常の逆行性トレーサーと逆行性越シナプス的感染能を有する狂犬病ウイルスを組み合わせた逆行性ニューロンラベルにより、特に運動関連領野におけるCST回路の起始細胞の再構築パターンや直接路 vs 間接路の再形成パターンを検討する。

 

 
最近の主要論文
1. McCairn KW, Nagai Y, Hori Y, Ninomiya T, Kikuchi E, Lee J-Y, Suhara T, Iriki A, Minamimoto T,Takada M, Isoda M, Matsumoto M (2016) A primary role for nucleus accumbens and related
limbic network in vocal tics. Neuron 89:300-307
2. Kawai T, Yamada H, Sato N, Takada M, Matsumoto M (2015) Roles of the lateral habenula and anterior cingulate cortex in negative outcome monitoring and behavioral adjustment in
nonhuman primates. Neuron 88:792-804.
3. Inoue K, Takada M, Matsumoto M (2015) Neuronal and behavioral modulations by pathway-selective optogenetic stimulation of the primate oculomotor system. Nat Commun 6:8378.
4. Nakagawa H, Ninomiya T, Yamashita T, Takada M (2015) Reorganization of corticospinal tract fibers after spinal cord injury in adult macaques. Sci Rep 5:11986.

投稿日:2015年12月20日