「大脳皮質における神経活動依存的な遺伝子発現による回路シフト制御」

脳の発達過程において、神経回路の基本構造は遺伝情報に基づいて自律的に形成されますが、その細部は環境からの刺激によって再編されることが知られています。すなわち、外界からの刺激により誘発される活動電位やシナプス電位といった神経活動が、神経回路を後天的に制御します。この過程を具現化するものとして軸索分岐が知られています。発達期の脳で神経細胞から成長した軸索はその末端で枝分かれを作り、複数の標的ニューロンと結合します。枝分かれの程度に応じて一本の軸索が結合する細胞数は変化し、その結果として神経回路の特性は大きく変化するのです。このように、軸索分岐は回路再編を担う重要な要素であり、発達期の神経活動によって制御されることになります。

私たちは、大脳皮質における神経回路、特に視床皮質投射に着目し、軸索分岐メカニズムを細胞・分子レベルで解明することを目指しています。これまでに、発達期の神経活動が軸索分岐に促進的に働くこと、また標的細胞側と成長する軸索側の両方の神経活動が必要なことを明らかにしています。次に、その分子機構として、皮質細胞由来の細胞外因子Netrin-4の発現が神経活動依存的に上昇し、視床軸索分岐に促進的に働くことを見出しました。さらに、視床軸索の枝分かれを抑制する皮質細胞由来分子が、神経活動の増大に伴って大脳皮質でその発現を減少させることもわかってきました。

このように、神経活動に依存して軸索分岐を制御する分子の存在が明らかになってきましたが、神経活動から効果分子に至る経路についてはほとんど判っていません。本研究では生理学的な見地から、どのような神経活動がその分子機構を有効に制御するのか、さらに分子細胞生物学的見地から、それを仲介する転写調節機構や、効果分子の軸索分岐に対する作用機序はどのようなものなのか、と言う問題に取組んでいきます。これらの問題を明らかにすることが、軸索分岐機構、ひいては環境に応答して神経回路が形成・再編するシフト機構の理解に繋がると考えています。

 
最近の主要論文
1. Yamada A, Uesaka N, Hayano Y, Tabata, T, Kano M, Yamamoto N (2010) Role of pre- and postsynaptic activity in thalamocortical axon branching. Proc Natl Acad Sci U S A, 107: 7562-7567.
2. Sato H, Fukutani Y, Yamamoto Y, Tatara E, Takemoto M, Shimamura K, Yamamoto N (2012) Thalamus-derived molecules promote survival and dendritic growth of developing cortical neurons. J Neurosci 32:15388-15402.
3. Hayano Y, Sasaki K, Ohmura N, Takemoto M, Maeda Y, Yamashita T, Hata Y, Kitada K, Yamamoto N (2014) Netrin-4 regulates thalamocortical axon branching in an activity-dependent fashion. Proc Natl Acad Sci U S A 111, 15226-31.

投稿日:2015年12月20日