「発達に伴う大脳基底核回路変遷におけるモノアミン入力の役割」

大脳基底核は、感覚入力からの情報を整理統合して意志決定を行う情報処理過程に重要であることが、近年数々の研究から明らかとされています。線条体に投射するドーパミンニューロンが、大脳基底核の情報処理を調節していることは、パーキンソン病の研究から明らかとされていますが、その詳細な分子機構は未解明なまま取り残されています。

注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）やトゥーレット症候群、強迫性障害（ＯＣＤ）などの発達障害は、大脳基底核における情報処理過程の障害により発症すると考えられ、症状も発達に伴って変化することが知られています。線条体におけるドーパミン欠乏により起こる運動障害も、成人ではパーキンソニズムが主徴となるけれども、幼小児期にはジストニアが主徴となります。大脳基底核の情報処理過程において、発達に伴って何がどのように変わるために、このような症状の変遷が起きるのか。それを本研究班での活動を通じて明らかにしたいと考えています。

発達過程で遺伝子発現や、神経回路、ニューロンの形態など多くの変化が起こっていると考えられます。私たちはまず、ドーパミン生合成の調節機構の変化に着目しています。THはカテコールアミン生合成の律速酵素として知られていますが、神経終末でもＴＨタンパク質量がドーパミン量と比例するでしょうか。ドーパミンニューロンの神経終末が豊富に存在する線条体で、ＴＨタンパク質量がドーパミン含量とは相関しないことを、Cre-loxPシステムを使ったTHの誘導的破壊 [Tokuoka et al. JBC, 2011]と、アデノ随伴ウイルスを用いたTHの過剰発現の実験 [未発表データ]により明らかにしてきました。そこで、THタンパク質量によらずに、どのように神経終末でのドーパミン量を調節しているのか、調節機構が発達に伴って変化するのか、解明していきたいと考えています。

この研究を通じて発達障害の予防・治療に対する新たなアプローチを開発することを目指しています。

 

図：ドーパミン量によるTHタンパク質制御機構の模式図 [Kawahata et al.(2015) BBRC]
A. 正常状態
B. ドーパミン欠乏状態：THはPKAによるリン酸化で活性化状態となり、ドーパミンの生合成量を高めようとする
C. TH欠乏状態：THのリン酸化によってもドーパミン欠乏が解消しないと、リン酸化THはユビキチン化されプロテアソームで分解されてTHタンパク質が減少する
PKA:cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素、PP2A:タンパク質脱リン酸化酵素2A

 
最近の主要論文
1. Kawahata I, Ohtaku S, Tomioka Y, Ichinose H, Yamakuni T (2015) Dopamine or biopterin deficiency potentiates phosphorylation at Ser and ubiquitination of tyrosine hydroxylase to be degraded by the ubiquitin proteasome system. Biochem Biophys Res Commun 465: 53-58.
2. Tokuoka H, Hatanaka T, Metzger D, Ichinose H (2014) Nurr1 expression is regulated by voltage-dependent calcium channels and calcineurin in cultured hippocampal neurons. Neurosci Lett 559: 50-55.
3. Lee NC, Shieh YD, Chien YH, Tzen KY, Yu IS, Chen PW, Hu MH, Hu MK, Muramatsu SI, Ichinose H, Hwu WL (2013) Regulation of the dopaminergic system in a murine model of aromatic l-amino acid decarboxylase deficiency. Neurobiol Dis 52C: 177-190.
4. Tokuoka H, Muramatsu S, Sumi-Ichinose C, Sakane H, Kojima M, Aso Y, Nomura T, Metzger D, Ichinose H (2011) Compensatory regulation of dopamine after ablation of the tyrosine hydroxylase gene in the nigrostriatal projection. J Biol Chem 286: 43549-43558.
5. Homma D, Sumi-Ichinose C, Tokuoka H, Ikemoto K, Nomura T, Kondo K, Katoh S, Ichinose H (2011) Partial biopterin deficiency disturbs postnatal development of the dopaminergic system in the brain. J Biol Chem 286: 1445-1452.
6. Kadkhodaei B, Ito T, Joodmardi E, Mattsson B, Rouillard C, Carta M, Muramatsu S, Sumi-Ichinose C, Nomura T, Metzger D, Chambon P, Lindqvist E, Larsson NG, Olson L, Björklund A, Ichinose H, Perlmann T (2009) Nurr1 is required for maintenance of maturing and adult midbrain dopamine neurons. J Neurosci 29: 15923-15932.

投稿日:2015年12月20日