「大脳基底核変性疾患におけるシグナル伝達異常、回路変動と不随意運動の因果関係」

大脳基底核はその障害がパーキンソン病、ハンチントン病、ジストニアなどの重篤な運動障害を引き起こすことから、随意運動の制御に重要な領域として知られています。私が所属する研究室では、大脳基底核が制御する運動の調節機構を調べるため、大脳基底核や大脳基底核と連絡する脳領域において神経活動を記録し、神経活動と運動との関係を調べています。大脳基底核が障害されたときに、どのように神経活動が変化して症状が出現するのかを病態生理学的に解明することは、治療法の確立のためにも重要です。

パーキンソン病は黒質緻密部にあるドパミンニューロンの変性に起因し、無動、寡動、筋強剛などの症状が認められます。治療にはドパミンを補うようにドパミンの前駆体であるL-DOPAの投与が有効です。しかし、長期間の服用によりジスキネジアと呼ばれる不随意運動が出現します。

この研究では、L-DOPA誘導性ジスキネジアが起こるメカニズムを解明するため、オプトジェネティクスを用いた大脳基底核の神経活動の操作により、L-DOPAを投与しなくてもジスキネジアが誘導されるのかどうかを検証します。さらに、L-DOPAでジスキネジアを誘導したパーキンソン病モデルマウスに対して、光刺激による神経活動の操作で大脳基底核の神経活動を正常なマウスに近付けたときに、ジスキネジアが消失するのかどうかを検証します。一方でL-DOPA誘導性ジスキネジアは線条体のドパミンD1受容体を介するシグナル伝達系と深く関連しているという報告があります。D1受容体を介するシグナル伝達系と大脳基底核の神経活動とジスキネジアの関係を解明するため、D1受容体を介するシグナル分子の活性を操作し、このときの大脳基底核の神経活動とL-DOPA誘導性ジスキネジアとの関係を明らかにします。これらの実験から、シグナル分子、神経活動、不随意運動出現の因果関係の解明に取り組みます。

 
最近の主要論文
1. Sano H, Murata M, Nambu A (2015) Zonisamide reduces nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration in a mouse genetic model of Parkinson’s disease. J Neurochem 134(2):371-81.

2. Sano H, Chiken S, Hikida T, Kobayashi K, Nambu A (2013) Signals through the striatopallidal indirect pathway stop movements by phasic excitation in the substantia nigra. J Neurosci. 33(17):7583-94.

3. Bepari AK, Sano H, Tamamaki N, Nambu A, Tanaka KF, Takebayashi H (2012) Identification of optogenetically activated striatal medium spiny neurons by Npas4 expression. PLoS One 7(12):e52783.

4. Tanaka KF, Matsui K, Sasaki T, Sano H, Sugio S, Fan K, Hen R, Nakai J, Yanagawa Y, Hasuwa H, Okabe M, Deisseroth K, Ikenaka K, Yamanaka A (2012) Expanding the repertoire of optogenetically targeted cells with an enhanced gene expression system. Cell Rep 2(2):397-406.

投稿日:2017年05月12日