「細胞外環境制御による脳・脊髄損傷後の再生治療とその機能回路回復」

中枢神経系の発生や再生過程においては、神経細胞に存在する細胞接着分子と細胞外基質が相互作用と機能相関を持ちつつ神経回路の編成や再編成を制御しています。細胞外基質における生理機能は、多くの糖鎖構造が機能を担っており、タンパク質相互の解析と比べてそれらは未解明の点が多いのも事実です。最近では、神経回路形成と回路の機能成熟過程にコンドロイチン硫酸（CS)およびヘパラン硫酸（HS)プロテオグリカンなどが示す重要性も注目されています。髄損傷をはじめ中枢神経系が障害を受けた場合には、CSが大量発現して神経の再生阻害因子として機能し、再生後治療を困難なものとしています。神経再生医療のためには、これら糖鎖発現の制御は重要なテーマです。我々は細胞外環境のうち神経再生最大の阻害因子として機能するコンドロイチン硫酸(CS)合成酵素KO マウスが、現在最も良好な再生を示す我々の解析を契機に、脊髄損傷後の再生過程での回路シフトを捉えることを目的としています。前公募の本新学術領域・公募研究において、脊髄損傷後の神経再生過程の可視化トレースにウイルスベクターが有効であることを示し、再生定量化の開発を進めました。また、CS 発現の局所部位特異的発現制御システム（KD システム（図１））も新規バイオマテリアルとの融合で確立しました。これを利用した解析から、再生と炎症に関わる損傷部局所での遺伝子発現プロファイルを得て、CS 発現の情報伝達系の一部も解析を進めています。本申請課題では、「CS 発現を中心とした 局所の細胞外環境制御によって、脊髄損傷後の再生神経回路はいかに再編成し、いかに機能シフトするか」の解明を目標としています。特に技術面においては、本学術領域で確立した脊髄回路の再生再編のトレーシング技術を進めます。さらにウイルスベクターによるCre/loxP システムを用いた局所RNA ガイド遺伝子破壊ベクター系を立ち上げて、神経回路再生における機能シフトを遺伝子プロファイルから得た様々な分子との相関から検証します。また、脊髄損傷からの再生回路再編と機能回復の因果関係を明らかにし、さらに今後の治療応用にも繋がる解析を目指す。神経再生における回路再編の解明、および、とくに脊髄損傷治療および中枢神経系損傷後の回復治療へつながる研究へ展開したいと考えています。

 

 
最近の主要論文
1. Chondroitin sulphate N-acetylgalactosaminyltransferase-1 inhibits recovery from neural injury. Takeuchi K., Yoshioka N., Higa S., Watanabe Y., Miyata S., Wada Y., Kudo C., Okada M.., Ohko K., Oda K., Sato T., Yokoyama M., Matsushita N., Nakamura M., Okano H., Sakimura K., Kawano H., Kitagawa H. and Igarashi M. Nature Communication 4 : 2740 (2013)

2. Pioneering Axons Regulate Neuronal Polarization in the Developing Cerebral Cortex.
Namba T., Kibe Y., Funahashi Y., Nakamuta S., Takano T., Ueno T., Shimada A., Kozawa S., Okamoto M., Shimoda Y., Oda K., Wada Y., Masuda T., Sakakibara A., Igarashi M., Miyata T., Faivre-Sarrailh C., Takeuchi K. and Kaibuchi K. Neuron 81: 814-829(2014)

3. A newly identified mouse hypothalamic area having bidirectional neural connections with the lateral septum: the perifornical area of the anterior hypothalamus rich in chondroitin sulfate proteoglycans. Horii-Hayashi N, Sasagawa T, Hashimoto T, Kaneko T, Takeuchi K, Nishi M. Eur J Neurosci. (6):2322-34. (2015)

4. Amelioration of neuronal injury by the expressional regulation of the glycosaminoglycan. Takeuchi K. Seikagaku. (6):744-8. (2015)

5. Extracellular Signals Induce Glycoprotein M6a Clustering of Lipid Rafts and Associated Signaling Molecules. Honda A, Ito Y, Takahashi-Niki K, Matsushita N, Nozumi M, Tabata H, Takeuchi K, Igarashi M. J Neurosci. 37(15):4046-4064.(2017)

投稿日:2017年05月08日