公募研究

掛川 渉(慶應義塾大学)

「運動学習をささえる小脳シナプス回路シフト」

近年、自然免疫系をささえる補体C1qやその機能ドメインを有するC1qファミリー分子が脳内に豊富に存在し、シナプスの形態や機能をダイナミックに制御していることが分かってきました。これまで私たちは、運動学習を担う小脳シナプス回路において、C1qファミリーに属するCbln1が顆粒細胞軸索平行線維; parallel fiber, PF) 終末より分泌され、プルキンエ細胞に発現するデルタ2型グルタミン酸受容体とシナプス前部に発現する接着分子ニューレキシンンと3者複合体を構築することでPFシナプスの形成や機能に深く関与することを明らかにしてきました (Science ’16, ’10; Nat Neurosci ’05)。

プルキンエ細胞には、PF入力に加えて、延髄下オリーブ核から投射する登上線維 (climbing fiber, CF) により強い興奮性入力を受けており、この強力な興奮性入力が運動学習の獲得に重要な役割を果たしています。興味深いことに、幼若期のプルキンエ細胞は、複数の未熟なCFによって支配されていますが (多重支配)、発達に伴い、1本のCF入力が強化されるとともに、他の線維が徐々に除去される (刈り込み) ことで、成熟期には1本の強力なCF入力のみが残ります (1本支配)。私たちは最近、この過程において、CF終末より分泌されるC1qファミリー分子のC1q様分子1 (C1q-Like protein 1; C1qL1) が必須であることを明らかにしました (Kakegawa et al., Neuron ’15)。また、C1qL1は幼若期だけでなく成熟期においても恒常的にCFシナプスに高発現します。そのため、C1qL1は運動学習をささえるCFシナプス回路の発達依存的な改変機構に加え、改変後のシナプス回路維持、そして、その機能を精密に制御している可能性が示唆されます。そこで本研究では、C1qファミリー分子であるC1qL1の分子機能に着目し、【課題1】 発達期小脳におけるCFシナプス回路改変機構および【課題2】 成熟期小脳におけるCFシナプス回路維持・機能制御機構への関与について明らかにしていきます。

 

 
最近の主要論文
1. Elegheert J, Kakegawa W, Clay JE, Shanks NF, Behiels E, Matsuda K, Kohda K, Miura E, Rossmann M, Mitakidis N, Motohashi J, Chang VT, Siebold C, Greger IH, Nakagawa T, Yuzaki M, Aricescu AR (2016) Structural basis for integration of GluD receptors within synaptic organizer complexes. Science 353(6296):295-299.

2. Matsuda K, Budisantoso T, Mitakidis N, Sugaya Y, Miura E, Kakegawa W, Yamasaki M, Konno K, Uchigashima M, Abe M, Watanabe I, Kano M, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M (2016) Transsynaptic modulation of kainate receptor functions by C1q-like proteins. Neuron 90(4):752-767.

3. Kakegawa W, Mitakidis N, Miura E, Abe M, Matsuda K, Takeo YH, Kohda K, Motohashi J, Takahashi A, Nagao S, Muramatsu S, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M (2015) Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum. Neuron 85(2):316-329.

4. Kakegawa W, Miyoshi Y, Hamase K, Matsuda S, Matsuda K, Kohda K, Emi K, Motohashi J, Konno R, Zaitsu K, Yuzaki M (2011) D-Serine regulates cerebellar LTD and motor coordination through the δ2 glutamate receptor. Nature Neuroscience 14(5):603-611.

投稿日:2017年05月08日