公募研究

宮道 和成(東京大学)

「性的二型回路シフト:シナプスレベルの性差とその発生機構」

脳の性分化はニューロンと内分泌系との複雑な相互作用によって進行し,その部分的な破たんはヒトの性同一性障害の原因とも考えられます.これまでの研究は,解剖学的に分かりやすい神経核や軸索束のサイズにおける雌雄差,つまりマクロレベルの性的二型に焦点が当てられてきました.しかし,神経核のサイズを比べてみても,情報処理装置としての神経回路の特性にどのような違いが生じるのか,すなわち性分化に伴ってどのような「回路シフト」が起きるのかについてはなかなか見えてきません.そこで本研究では,マウスにおいてミクロなシナプスレベルの神経接続を脳全域にわたって可視化できるトランスシナプス標識法など最新のウイルス遺伝子工学の手法を用いて,特定のニューロン間の接続頻度にどのような雌雄差があるのかを体系的に明らかにします.

マウスの化学感覚系 (嗅覚・フェロモン系) はこの問題を研究するうえで優れたモデルを提供します.成熟した雄マウスは,縄張りに侵入する雄マウスに対して攻撃行動,雌マウスに対してマウントなど性行動を示すのに対し,マウントを受けた雌マウスはロードシスと呼ばれる性受容行動を示します.これら性特異的な行動はフェロモンによって強く制御されることから,フェロモンを処理する神経回路に性差の存在が予想されます.実際,私たちのこれまでの研究から,雄マウスの分泌する性フェロモンESP1を処理する扁桃体から視床下部にいたる神経回路に機能的な性差が見えてきています.そこで本研究では,これらフェロモンを処理する辺縁系の神経回路にどのようなミクロな構造上の雌雄差があるのかを網羅的に同定し,コネクトームにおける性的二型の様態を明らかにします.加えて,性周期や出産・授乳など雌に特有の機能を実現するために重要な視床下部のニューロンにも着目し,その回路構造の雌雄差を明らかにしていきたいと考えています.

げっ歯類の場合,胎仔・新生期に雄の精巣から分泌されるテストステロンがアロマターゼによって脳内でエストロゲンに変換され,エストロゲン受容体を活性化させることで,脳の性分化が進行すると理解されています.しかし,エストロゲンが神経回路の構造にどのように影響するのか,その作用点や作用時期を含めて明らかとなっていません.そこで本研究では,性ホルモン投与による脳の性転換系を用いて扁桃体の性的二型回路形成における臨界期を特定するとともに,遺伝子改変マウスを用いてエストロゲンの作用する脳領域やニューロンのタイプを検討します.これらの知見をもとに,特定のタイプのニューロンを対象としてトランスクリプトーム解析を行い,雌雄の神経回路に“差異”を与える分子機構の詳細に迫ることができるのではないかと期待しています.

 

 
最近の主要論文
1. Schwarz LA*, Miyamichi K*, Gao XJ, Beier KT, Weissbourd B, DeLoach KE, Ren J, Ibanes S, Malenka RC, Kremer EJ, Luo L. Viral-genetic Tracing of the Input-Output Organization of a Central Noradrenaline Circuit. Nature 524, 88-92 (2015).

2. Weissbourd BC, Ren J, DeLoach KE, Guenthner CJ, Miyamichi K#, Luo L#. Presynaptic Partners of Dorsal Raphe Serotonergic and GABAergic Neurons. Neuron 83, 1-18 (2014).

3. Miyamichi K*, Shlomai Y*, Shu M, Weissbourd BC, Luo L, Mizrahi A. A Local Circuit Underlying Broad Feedback Control of Olfactory Bulb Output. Neuron 80, 1232-1245 (2013).

4. Miyamichi K, Amat F, Moussavi F, Wang C, Wickersham I, Wall NR, Taniguchi H, Tasic B, Huang ZJ, He Z, Callaway EM, Horowitz MA, Luo L. Cortical Representations of Olfactory Input by Trans-synaptic Tracing. Nature 472, 191-196 (2011).

投稿日:2017年05月08日