「プレシナプス分子の動作原理から捉える適応回路メカニズム」

高次脳機能は神経回路の働きによって行われており、シナプスは活性化する神経回路を決めるうえで重要な役割を果たしている。以前からポストシナプスは神経活動に応じて、数やサイズが増減したり、受容体の構成が変化することが知られているのに対し、プレシナプスの変化については依然として不明な点が多い。私達はこれまでプレシナプスのシナプス小胞の放出制御に関わるアクティブゾーン 蛋白質CASTとファミリーメンバーELKSを同定し機能解析を進めてきた（Ohtsuka et al., 2002. J. Cell Biol.; Takao-Rikitsu et al., 2004. J. Cell Biol.; tom Dieck et al., 2012. J. Neurosci.）。そして、CASTのリン酸化が神経活動依存的に変化し小胞のリサイクリングを制御するなど（Mochida et al., 2016. Cell Rep.）、CASTがプレシナプスの神経回路シフトに関連する機能をもつことを明らかにしてきた。一方、最近の予備的な研究から、CAST KO母親マウスは養育行動（巣作り、仔マウスの巣運び）が低下し、in situ ハイブリダイゼーションの結果CASTは黒質ドーパミン作動性神経細胞で高発現していることなどを見出している。このことは、グルタミン酸やGABA作動性以外の様々な神経細胞でもアクティブゾーンタンパク質であるCAST/ELKSが重要な役割を果たしていることを示唆する。そこで、本研究では、養育行動や報酬学習時に活性化する神経細胞を特定し、活動依存的なアクティブゾーン関連蛋白質の発現量や相互作用の変化、リン酸化等の修飾状態を明らかにすることで、プレシナプス性の形態および機能変化による神経回路シフトのメカニズムを解明することを目指す。本研究の推進によって、CAST/ELKSの神経回路・領域ごとの独自の役割・機能が明らかになり（オキシトシンやドーパミンなどの放出制御）、特定の神経回路が関与する学習や疾患におけるプレシナプスの機能変化についての新たな知見をもたらすことが期待される。

 

 
最近の主要論文
1. Wang, Y., Fehlhaber, K.E., Sarria, I., Cao, Y., Ingram, N.T., Guerrero-Given, D., Throesch, B., Baldwin, K., Kamasawa, N., Ohtsuka, T., Sampath, A.P., and Martemyanov, K.A. (2017) The Auxiliary calcium channel subunit 24 is required for axonal elaboration, synaptic transmission, and wiring of rod photoreceptors. Neuron 93, 1359-1374.

2. Mochida, S.*, Hida, Y., Tanifuji, S., Hagiwara, A., Hamada, S., Abe, M., Huan, M., Yasumura, M., Kitajima, I., Sakimura, K., and Ohtsuka, T.* (2016) SAD-B Phosphorylation of CAST Controls Active Zone Vesicle Recycling for Synaptic Depression. Cell Reports 16, 2901-2913. (*corresponding authors)

3. Kobayashi, S., Hida, Y., Ishizaki, H., Inoue, E.,Tanaka-Okamoto, M., Yamasaki, M., Miyazaki, T.,Fukaya, M., Kitajima, I., Takai, Y., Watanabe, M., Ohtsuka, T.*, Manabe, T.* (2016) The active zone protein CAST regulates synaptic vesicle recycling and quantal size in the mouse hippocampus. Eur. J. Neurosci.44, 2272-2284. (*corresponding authors)

4. Watabe, A.M., Nagase, M., Hagiwara, A., Hida, Y., Tsuji, M., Ochiai, T., Kato, F., Ohtsuka, T. (2016) SAD-B kinase regulates presynaptic vesicular dynamics at hippocampal Schaffer collateral synapses and affects contextual fear memory. J. Neurochem. 136, 36-47.

投稿日:2017年05月08日