研究成果

行動の選択と柔軟な切り替えにおける視床髄板内核ニューロンの役割と
回路のシフト
小林和人(領域代表)
福島県立医科大学

Action selection and flexible switching controlled by the intralaminar thalamic neurons.
Shigeki Kato, Ryoji Fukabori, Kayo Nishizawa, Kana Okada, Nozomu Yoshioka,
Masateru Sugawara, Yuko Maejima, Kenju Shimomura, Masahiro Okamoto,
Satoshi Eifuku, and Kazuto Kobayashi

Cell Rep. 22: 2370-2382 (2018) doi: 10.1016/j.celrep.2018.02.016.
 

【要点】
(1) 視床髄板内核を構成する外側中心核から線条体への神経伝達の働きは、学習や経験に基づく選択行動とその切り替えの柔軟性をコントロールする。
(2) 外側中心核と束傍核から線条体へ入力する経路は、学習プロセスにおいて時期特異的な役割を担い、学習過程で髄板内核を含む複数の皮質―基底核ループ回路が遷移していることを示唆する。
(3) 髄板内核は、パーキンソン病等の脳神経疾患で変性することが知られており、疾患の発症や病態機序の解明および治療薬の開発に結び付くものと期待される。
 

【研究概要】
 自然界において、動物は状況に応じて適切な行動を選択し、様々な環境の変化に対して迅速に行動を切り替えなければいけません。これらの行動は、多くの脳領域を結び付ける複雑な神経ネットワークが相互作用することによって発現すると考えられていますが、その仕組みは十分にわかっていません。視床の髄板内核は、これまで主に痛覚を媒介し、感覚機能の制御に関わると考えられていましたが、その役割はよく理解されていませんでした。一方で、この神経細胞は、運動の制御や認知機能に関わる線条体に投射していることから、我々の研究グループは、視床髄板内核はこのような高次な脳機能に関わるかもしれないという仮説を検証するため、特定の神経回路の機能を操作する技術を利用して、視床から線条体へ連絡する神経回路の機能を解析することに取り組みました。
 以前の研究で、髄板内核の束傍核(parafascicular nucleus/PF)から線条体へ投射する神経路を除去するアプローチを用いて、PFは視覚弁別学習の獲得と実行に重要な役割を持つことを見出しました(Kato et al, J. Neurosci. 2011)。本研究では、異なる髄板内核である外側中心核(central lateral nucleus/CL)の機能を明らかにするために、特定経路を除去するアプローチとその神経路の機能を化学遺伝学により抑制する技術を応用して、CLから線条体へ入力する神経路が刺激弁別行動を実行する際に重要な役割を果たすこと、また刺激やルールの変更に伴って行動を切り替える際の柔軟性を促進することを発見しました(Kato et al, Cell Rep. 2018)。これらの2つの研究から、PFとCL線条体路は、刺激弁別学習のプロセスにおいて異なる時期に必須なことが示され、学習の過程で皮質基底核ループ回路が切り替わることが知られていることから、回路の遷移は視床髄板内核も含めた皮質基底核を連関する複数のネットワークで大規模に起きていることが示唆されました。
 今回注目した視床髄板内核は、これまで主に痛覚を媒介し、感覚機能の制御に関わると考えられていましたが、本研究は、この神経核が線条体を介して認知機能に関わるという新たな知見を提供しました。これは、将来、神経変性に関わる疾患の病態機序の解明や治療薬の開発にも結び付く可能性があります。

 


図: 視床線条体路による行動の選択と柔軟性な切り替えの制御
図: 視床線条体路による行動の選択と柔軟性な切り替えの制御

投稿日:2018年02月28日

空間作業記憶に必要な海馬神経メカニズム
佐々木拓哉(公募班員)
東京大学

Dentate network activity is necessary for spatial working memory by supporting CA3 sharp-wave ripple generation and prospective firing of CA3 neurons.
T. Sasaki, VC. Piatti, E. Hwaun, S. Ahmadi, JE. Lisman, S. Leutgeb, JK. Leutgeb
Nat Neurosci. (2018) doi:10.1038/s41593-017-0061-5

 

論文URL
 

【要点】
歯状回-海馬の神経回路は、空間作業記憶に必要な脳領域である。
歯状回の神経投射に依存して海馬神経細胞の同期活動が発生し、この同期活動は適切な空間作業記憶に必要である。
動物が環境に適応して脳神経系を進化・発生させる仕組みの理解に貢献した。

 

【発表概要】
 動物は、現在の作業に必要な情報を一時的に記憶し、その記憶に基づいて一連の作業を効率的に実行できる。こうした記憶は、「作業記憶(ワーキングメモリ)」と呼ばれ、これまで前頭皮質などの脳領域の関与が注目されてきた。いっぽう、海馬とその近傍の歯状回といった脳領域は、過去に起こった出来事の長期的な記憶(エピソード記憶)には重要であることが知られていたが、作業記憶との関連はほとんど明らかではなかった。
 本研究では、まず、歯状回を破壊したラットに、複数の報酬位置を記憶するような空間迷路課題を解かせると、行動成績が有意に低下することを確認した。このことから、歯状回の空間作業記憶への必要性が示唆された。さらに詳細な神経メカニズムを調べるため、ラットの海馬に数十本の金属電極を慢性的に埋め込み、神経細胞の電気活動を記録した。その結果、正常ラットでは、海馬の神経細胞集団が顕著な同期活動を示したが、歯状回を破壊したラットではこのような活動が減少した。こうした同期活動には、海馬の場所細胞の発火が多数含まれており、正常ラットでは、これから訪れるべき報酬位置に対応した場所細胞の活動がより高く保たれていたが、課題を解くことができない歯状回破壊ラットでは、そのような特徴が消していた。これらの結果から、(1)歯状回-海馬回路が空間作業記憶に必要であること、(2)歯状回が海馬神経細胞の同期活動の発生に重要であること、(3)空間作業記憶を必要とする課題中には、海馬の神経細胞の活動パターンが適切に制御される必要があること、そして(4)こうした特徴的な活動には、歯状回が必要であること、が示された。これらの知見は、記憶すべき項目が刻々と変化するような環境に適応し、正しく作業を進めるための脳メカニズム解明への布石となる。

 


図の説明
(A) 報酬位置を一時的に記憶する8方向放射状迷路課題をラットに解かせた。歯状回を破壊すると、課題成績が有意に低下した。(B) 課題遂行中のラットから、海馬の神経活動を記録すると、神経細胞の同期活動を反映した特徴的な脳波(リップル波)が検出された。この活動は歯状回からの神経入力(投射線維の量)に依存していた。

投稿日:2018年01月16日

「臨機応変」を配線する – 動物の行動選択を担う神経回路メカニズムの解明 –
能瀬 聡直(公募班員)
東京大学

Divergent connectivity of homologous command-like neurons mediates segment-specific touch responses in Drosophila
Suguru Takagi, Benjamin Thomas Cocanougher, Sawako Niki, Dohjin Miyamoto, Hiroshi Kohsaka, Hokto Kazama, Richard Doty Fetter, James William Truman, Marta Zlatic, Albert Cardona and Akinao Nose*
Neuron (2017) doi: 10.1016/j.neuron.2017.10.030
 

プレスリリース
論文URL
 

【発表のポイント】
動物の「臨機応変」な行動選択を実現する神経回路の仕組みを明らかにした。
相同なニューロンの多様化が「臨機応変」な行動選択を実現することを示した。
動物が環境に適応して脳神経系を進化・発生させる仕組みの理解に貢献した。

 

【発表概要】
外界の状況に応じて「臨機応変」に行動することは動物の生存・繁栄に必須です。その最も単純な例として、動物は触覚刺激を受けたときに、その体の部位によって異なる応答をすることで刺激源からうまく逃れます。しかし、このような基本的な行動戦略においてさえ、臨機応変な行動選択を実現する脳神経系のしくみはほとんどわかっていませんでした。今回、東京大学大学院理学系研究科の高木優大学院生と新領域創成科学研究科の高坂洋史講師、能瀬聡直教授らの研究グループは、ショウジョウバエ幼虫において臨機応変な行動選択を実現する神経回路の構造と機能をはじめて明らかにしました。最先端のオプトジェネティクスやコネクトーム解析という手法を用いて感覚入力から運動出力に至る回路構造を明らかにし、Waveと名付けたニューロン群が脳神経系内の部位によって異なる配線をすることで、異なる体部位への感覚入力をそれぞれに適した逃避行動の実行に結びつけることを示しました。相同なニューロンが多様化することで「臨機応変」な行動選択が実現されるという発見は、動物一般にあてはまる基本原理である可能性が高く、動物行動制御のしくみの解明につながる大きな成果であると言えます。また環境に適応して脳神経系が進化・発生する過程の理解にも貢献するものです。

投稿日:2017年12月25日

行動柔軟性における線条体コリン作動性介在ニューロンの役割は行動課題により依存する
小林和人(領域代表)
福島県立医科大学

Task-dependent function of striatal cholinergic interneurons in behavioural flexibility.
Kana Okada, Kayo Nishizawa, Susumu Setogawa, Kouichi Hashimoto, and Kazuto
Kobayashi
Eur J Neurosci. (2017) doi: 10.1111/ejn.13768.

 

【要点】
試行間間隔が短い条件下では、背内側コリン作動性介在ニューロンが反応弁別課題の逆転学習を促進する。
試行間間隔が長い条件下では、背内側コリン作動性介在ニューロンが場所弁別課題および反応弁別課題の逆転学習を抑制する。
行動柔軟性は、背内側コリン作動性介在ニューロンによって双方向的に制御される。

 

【研究概要】
行動の柔軟性とは、事前に学習した刺激―反応―結果間の関係をルールの変化に合わせて変更する能力のことである。動物が、この柔軟性によって学習内容の適切な変更を随時行うことは、生存上不可欠である。これを担う神経基盤のひとつとして、線条体のコリン作動性介在ニューロンが挙げられるが、そのメカニズムに関しては定かではない。本研究では、条件づけられた手掛かりに学習応答性活動を示すとみなされる線条体コリン作動性介在神経細胞に注目し、この細胞が行動柔軟性にどのような役割を果たしているのかを明らかにした。イムノトキシン細胞標的法によってラット背内側線条体の当該細胞を選択的に除去し、異なる試行間間隔と弁別の種類における課題条件下での行動柔軟性を検討した。その結果、背内側線条体コリン作動性介在ニューロンが、試行間間隔が短い場合には反応弁別逆転学習における行動柔軟性を促進する役割を持つのに対し、試行間間隔が長い場合には場所弁別課題や反応弁別課題の逆転学習での行動柔軟性を抑制する役割をもつことが明らかとなった(図)。この結果により、学習課題に用いられる“弁別行動の種類”や“試行間間隔の時間条件”の違いによって、背内側線条体コリン作動性介在ニューロンが行動の柔軟性を双方向的に制御することが示された。


図: 線条体コリン作動性介在神経細胞の行動柔軟性の双方向制御

投稿日:2017年12月25日

分界条床核GABA作動性ニューロンの興奮はノンレム睡眠から覚醒への遷移を惹起する
櫻井武(公募班員)
筑波大学

Excitation of GABAergic neurons in the bed nucleus of the stria terminalis triggers immediate transition from non-rapid eye movement sleep to wakefulness in mice.
Kodani S, Soya S, Sakurai T
Journal of Neuroscience 26 July 2017, 37 (30) 7164-7176

論文(The Journal of Neuroscience)
論文(PubMed)

 

研究成果のポイント
恐怖や不安に関与する脳の領域分界条床核に存在するGABA作動性ニューロンを特異的に興奮させると、ノンレム睡眠をしていたマウスが直ちに覚醒することがわかりました。
同じニューロンを持続的に興奮させたところ、覚醒時間が延長され、ノンレム睡眠・レム睡眠両方が減少しました。
①は覚醒を司ることが知られているオレキシン系の作用を介していない一方で、②はオレキシンの作用によることが明らかになりました。
動物が外界の危険に応じて覚醒を誘導するメカニズムの一端が明らかになったことにより、情動による覚醒の制御機構が明らかになり、また、不安障害や不眠症の新たな治療薬開発へつながることが期待されます。

睡眠覚醒の状態は、生体内外のさまざまな要因や環境の影響を受けて変化します。これは、環境にあわせて覚醒状態を“シフト”するために重要な機能です。しかし、不安などの情動*1は覚醒に影響し、不眠症の原因となります。しかし、その背景にある神経科学的なメカニズムはこれまで明らかになっていませんでした。金沢大学医学類の小谷将太(学部学生)、筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-IIIS)櫻井武副機構長/教授らの研究グループは、マウスを用いた一連の実験で、恐怖や不安に関与する脳領域である分界条床核に存在するニューロンが、不安による覚醒を引き起こすことを明らかにしました。情動と覚醒をつなぐメカニズムの一部が今回解明されたことを発端として、不安障害や不眠症などに効果のある新たな医薬品開発につながることが期待されます。
本研究は文部科学省科学研究費(課題番号:15H03122、16H06401)などの支援によって実施されました。この成果は2017年6月22日に米国科学雑誌Journal of Neuroscience誌オンライン版にて公開されます。

 

【研究の背景】
動物の睡眠覚醒状態は、体内時計や睡眠負債(先行する覚醒の長さ)の影響を受けて変化します。それらに加えて、生体内外の環境によっても大きく影響を受けます。環境に恐怖や報酬の対象となるものが存在すると情動が発動し、交感神経系の興奮やストレスホルモンの分泌とともに、覚醒を引き起こします。これは、環境に合わせて睡眠覚醒状態を適切にシフトする機能です。一方、明確な対象のない、漠然とした不安も覚醒に影響し、こうした情動が不眠症の根底にあることがよく知られています。しかし、実際にどのような神経科学的なメカニズムがそこに介在しているかは、これまで明らかになっていませんでした。本研究では、恐怖や不安などの情動をつかさどる大脳辺縁系がどのようなしくみで覚醒に影響を与えるかを明らかにすることを目的として、マウスを用いた実験を行ないました。

 

【研究内容と成果】
大脳辺縁系の一部で、恐怖や不安に関与する領域である分界条床核は、脳内の複数の領域に投射して情動を制御しています。研究グループは、分界条床核に局在するGABA作動性ニューロン*2に着目し、その覚醒制御における役割を解析しました。光遺伝学*3という手法を用いて分界条床核に存在するGABA作動性ニューロンを特異的に興奮させたところ、ノンレム睡眠をしていたマウスが直ちに覚醒することが明らかになりました(図1)。


図1:今回の研究で使用された実験方法
図1:今回の研究で使用された実験方法

 

しかし、レム睡眠時に同様の刺激を与えても何も効果がみられませんでした。ノンレム睡眠から覚醒に直ちに移行するこの作用に、覚醒に関与する脳内物質であるオレキシンが関与しているかを調べるため、オレキシン受容体拮抗薬*4を用いた実験を行ないましたが、影響はありませんでした。したがって、この覚醒作用にはオレキシンは関与していないことが明らかになりました。一方、分界条床核に存在するGABA作動性ニューロンを薬理遺伝学*5という手法により持続的に興奮させたところ、覚醒時間の延長とノンレム睡眠・レム睡眠両方の減少が認められました。この作用は、先述のオレキシン受容体拮抗薬により強く阻害されました。これらの結果から、①ノンレム睡眠時に分界条床核のGABA作動性ニューロンが興奮することで覚醒が惹起されるが、ここにはオレキシンの作用は介在しないこと、②分界条床核のGABA作動性ニューロンが持続的に興奮するとオレキシン系が動員され、その作用によって覚醒が維持されること、が明らかになりました。本研究により、不安などの情動に大きく関与する分界条床核におけるGABA作動性ニューロンが覚醒を誘導するメカニズムの一端が明らかになったのです。


図2 不安に関与する分界条床核GABA作動性ニューロンの機能がたかまると不眠が生じる
図2 不安に関与する分界条床核GABA作動性ニューロンの機能がたかまると不眠が生じる

 

GABAは、抑制性の神経伝達物質でその機能を脳内で広範に高めると抗不安作用、催眠作用があるとされています。しかし、今回の実験で分界条床核など一部の脳の領域ではむしろ覚醒に関わっていることも示されました(図2)。
現在、臨床的に不眠症治療薬として使われてるようになっているオレキシン受容体拮抗薬は、持続的な不安にもとづく不眠を改善する効果があるが、情動による即時の覚醒応答自体には影響をあたえないため、例えば、就寝時に危険が発生しても覚醒を妨げることがないということも示唆されました。

 

【今後の展開】
不眠症の根底には不安が存在することが多く、そのメカニズムには分界条床核やオレキシンが関与していることがわかってきました。これらの領域をターゲットとすることで、不安障害や不眠症などに効果のある医薬品の開発につながるかもしれません。また、オレキシン受容体拮抗薬はすでに不眠症治療薬として実用化されており、その詳しい作用メカニズムを理解するうえでも重要な知見となると考えられます。

 

用語解説
(1) 情動:喜び、悲しみ、怒り、恐怖、不安といった本能的な心の動きのことで、 目や耳などの感覚器官から得た情報に対する脳の反応。「感情」を客観的に読み取ったものともいえる。
(2)GABA作動性ニューロン:GABAを神経伝達物質とするニューロン。GABAはアミノ酸の一種で、脳内でもっとも多く使われる抑制性の脳内物質。
(3) 光遺伝学:藻類に存在する光に感受性を持つ遺伝子を用いて、特定の神経細胞を操作(刺激・抑制)することによってその機能を知る方法
(4) 受容体拮抗薬:生体内で機能する生理活性物質の受容体に結合し、本来作用する物質の機能を阻害する薬物
(5) 薬理遺伝学:人工で作られた化合物にのみ反応する人工の受容体を特定の神経細胞に発現させその神経細胞のみを化合物を動物に投与することによって操作する方法

 

お問い合わせ
筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-IIIS)広報連携チーム
住所 〒305-8575 茨城県つくば市天王台1-1-1 睡眠医科学研究棟
E-mail wpi-iiis-alliance@ml.cc.tsukuba.ac.jp
電話 029-853-5857

投稿日:2017年07月31日