公募研究2期

A01神経回路動態制御の基盤技術

小金澤 雅之(東北大学)

「ショウジョウバエ求愛行動の経験依存的指向性シフトの神経基盤の解明」

求愛や攻撃のような個体間コミュニケーションは種の維持に直結する問題である事から、それを実現する神経機構の多くは遺伝的に決定されると考えられている。我々の材料としているショウジョウバエの求愛行動も生得的であり、その実現には転写因子をコードするfruitlessfru)およびdoublesex (dsx) 遺伝子の機能が重要な役割を果たしている。

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小坂田 文隆(名古屋大学)

「大脳皮質領野間フィードバック結合の層特異的な機能の解析」

 視覚情報は網膜で受容され、外側膝状体(LGN)を経て、大脳皮質1次視覚野(V1)へと伝えられる。その後、V2、V4、MTなどの高次視覚野を含む他の領野へと伝達され、知覚や認知に至る。この視覚情報処理機構は、約50年前にHubelとWieselによってネコの一次視覚野神経細胞の生理学的性質が解明されたことを皮切りに,主にネコやサルなどを用いて解明されてきた。霊長類であるサルは視覚システムがヒトと類似している点では理想的なモデルとも考えられるが、情報処理を担う神経回路メカニズムを解明するには限界があった。これを打開するために、本研究では視覚情報処理の基本原理が保存されており、遺伝学や最新の実験手法が適用可能なマウスをモデルとして用いる。

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井上 謙一(京都大学)

「神経回路の選択的可視化と操作を実現するウイルスベクターシステムの開発」

認知機能のネットワーク基盤、あるいは発達や学習に伴う脳内ネットワークの変化様式を解明するために、高度な脳機能を有する霊長類において、神経回路選択的な遺伝子操作を行うことは極めて有用であると考えられます。私達は、これまで福島県立医科大学の小林和人教授との共同研究により、逆行性に感染特異性を持つレンチウイルスベクターを開発し、

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貝淵 弘三(名古屋大学)

「リン酸化シグナルに基づいた報酬計神経回路の操作技術開発」

快情動行動や報酬学習の神経基盤として、側坐核と前頭前皮質、扁桃体や海馬などの関連領域で形成される報酬系神経回路が重要な役割を果たしています。側坐核にはドーパミンD1受容体(D1R)を発現する中型有棘神経細胞、ドーパミンD2受容体(D2R)を発現する中型有棘神経細胞、GABAおよびアセチルコリン作動性介在神経細胞が存在し、約90%は中型有棘神経細胞で占められています。

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柳川 右千夫(群馬大学)

「遺伝子改変マウスとウイルスによる抑制性ニューロン選択的遺伝子発現システムの確立」

脳は興奮性と抑制性のニューロンから構成されるネットワークの集まりからできている。抑制性ニューロンは、GABAニューロンとグリシンニューロンに大別される。抑制性ニューロンは少数であり、形態も多様なことから、in vitroおよびin vivoで同定するのは困難である。

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平田 たつみ(国立遺伝学研究所)

「二次嗅覚並行回路の機能的シフトの研究」

この領域では、最近私が開発した新規回路操作技術「神経細胞誕生日タグ付けシステムシステム」を使って貢献したいと考えています。終末分化状態にある神経細胞にとって、その誕生日、すなわち最終分裂を終えたタイミングは特別な意味を持ちます。

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佐々木 拓哉(東京大学)

「行動適応における海馬場所細胞の再生パターンの解析」

海馬のPlace cell(場所細胞)は、自分がいる空間に対応して活動する(2014年ノーベル賞)。しかし、実際の自然界で求められるような、複雑な環境への適応行動とPlace cellの関係は明らかではない。前期までの公募研究にて、複雑な迷路課題の行動成績から、空間記憶学習の一端を発見した(Igata et al., Sci Rep, 2016)。

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小山内 実(東北大学)

「qAIM-MRI による大脳皮質-基底核-視床ループの神経回路シフト解析法の確立」

定量的活動依存性マンガン造影 MRI (qAIM-MRI) とは、神経活動に伴い細胞内濃度を変化させる Ca2+ の代わりに、あらかじめ投与しておいた Mn2+ 濃度の変化を MRI で定量的に計測する全脳神経活動イメージング法である。この qAIM-MRI を用いて、パーキンソン病の病態と相関した神経活動の変化を呈する領域を同定することで大脳皮質―基底核-視床ループの機能解明を目指す。

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北西 卓磨(大阪市立大学)

「海馬から海馬外への情報出力経路の行動適応」

海馬は場所・時間・情動などさまざまな情報を処理する脳領域だが、こうした多様な情報が海馬の数ある投射先へとどのように分配されて伝達されるかは分かっていない。海馬の情報は「海馬台」という領域を介して5箇所以上の脳領域へと送られる。海馬台の個々の神経細胞は、これらの投射先のうち一部の領域にのみ投射することから、投射先ごとに異なる情報が伝達されることが示唆される。

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平田 普三(青山学院大学)

「環境適応を可能にする神経回路シフトの動作原理解明」

動物は環境に応じて行動を変化させるが、これには感覚入力を行動出力に変換する過程での神経回路の機能シフトが必要である。神経回路がシンプルでライブイメージングをしやすい魚類をモデルとして、私たちは動物の環境適応の分子メカニズムを明らかにする研究を行っている。

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A02行動制御回路の発達と遷移

山本 亘彦(大阪大学)

「大脳皮質ニューロンの後天的な軸索投射シフトの制御機構」

脳の神経回路は環境からの刺激によって再編されるが、損傷後にも新たな神経回路が形成され機能回復に寄与することが知られている。すなわち、外的環境に由来する神経活動だけでなく、損傷による内的変化が神経回路形成を後天的に制御するのである。この過程では、もともと存在する軸索からの側枝形成、引き続く終末分枝・シナプス形成が大きな役割を果たすと考えられている。どのような分子メカニズムにより、サブセルレベルの形態変化が誘発されるのであろうか。

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一瀬 宏(東京工業大学)

「発達に伴うモノアミンニューロンの代謝シフト機構の解明」

注意欠陥多動性障害(ADHD)やトゥーレット症候群、強迫性障害(OCD)などの発達障害は、大脳基底核における情報処理過程の障害により発症すると考えられ、症状も発達に伴って変化することが知られています。線条体におけるドーパミン欠乏により起こる運動障害も、成人ではパーキンソニズムが主徴となるけれども、幼小児期にはジストニアが主徴となります。

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能瀬 聡直(東京大学)

「体性感覚フィードバックによる発生期運動回路の編成と機能シフト」

動物は自身が生み出す運動の結果を常にモニターし修正することで適切な運動能力を発達させます。本研究では運動経験のフィードバックを介した機能シフトにより運動回路が適応的に発達する過程を探ります。このためショウジョウバエ幼虫をモデルとした研究を行います。私達はこれまでに、幼虫の運動制御に関わる介在神経細胞を多数同定し、コネクトミクス解析(電子顕微鏡画像3次元再構築)によりその回路構造を明らかにしてきました。

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川口 泰雄(自然科学研究機構生理学研究所)

「前頭皮質の動的経路変更機構」

新皮質回路構築の理解には多様な領野を超えた共通構築原理だけでなく、領野固有の機能を生み出す上で必要と考えられるニューロン分化則・結合則も明らかにする必要があります。解析が進んだ一次感覚野では、基本となるカノニカル回路が提唱されています。前頭皮質は感覚系皮質と異なり、入出力処理の時定数が長く、大脳基底核と閉ループ結合を作ります。

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松崎 政紀(自然科学研究機構基礎生物学研究所)

「文脈依存的な行動シフトを実現する大脳皮質運動回路の解明」

動物は環境に適応することによって、異なった状況に応じて全く同じ行動を発現することもあるし、同じ状況においても異なった行動を発現することもある。大脳皮質においては運動の主たる最終出力領域は一次運動野である。この運動野に対して状況に応じて異なった信号が入力しても同一の出力パターンが生成される場合や、同一の信号が入力されても状況に応じて異なった出力パターンが生成される場合があると考えらえる。

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喜多村 和郎(山梨大学)

「運動適応における大脳小脳連関の回路シフト解明と操作」

大脳と小脳は、様々な神経核を介して連携してはたらくことで、速くて滑らかで正確な運動の制御を実現している。さらに、これらの神経回路は、負荷など外乱が加えられた場合に、それに適応した新たな運動指令を作り、運動パターンを維持しようとする柔軟性をもつ。本研究では、運動制御および運動適応における大脳小脳連関の役割とそのメカニズムを明らかにするために、

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平野 丈夫(京都大学理学研究科)

「ノルアドレナリンによる反射性眼球運動の入力依存性シフト機構」

運動学習のモデルとして、前庭動眼反射(Vestibulo-ocular reflex, VOR)と視運動性眼球運動(Optokinetic response, OKR)の適応現象が知られています。VORとOKRは共に頭部回転時の視野のブレを抑える眼球運動で、VORでは内耳の三半規管が頭部回転を検出し、OKRでは網膜が視野全体の動きを検出して、網膜上の像が動かないように眼球を回転します。

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掛川 渉(慶應義塾大学)

「運動学習をささえる小脳シナプス回路シフト」

近年、自然免疫系をささえる補体C1qやその機能ドメインを有するC1qファミリー分子が脳内に豊富に存在し、シナプスの形態や機能をダイナミックに制御していることが分かってきました。これまで私たちは、運動学習を担う小脳シナプス回路において、C1qファミリーに属するCbln1が顆粒細胞軸索平行線維; parallel fiber, PF) 終末より分泌され、プルキンエ細胞に発現するデルタ2型グルタミン酸受容体とシナプス前部に発現する接着分子ニューレキシンンと3者複合体を構築することでPFシナプスの形成や機能に深く関与することを明らかにしてきました (Science ’16, ’10; Nat Neurosci ’05)。

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喜田 聡(東京農業大学)

「恐怖から消去への回路シフトのスイッチ機構の解明」

恐怖記憶は、恐怖体験の記憶であり、恐怖記憶が想起されると恐怖反応が表出する。しかし、恐怖記憶を想起しても再び恐怖イベントが起こらなければ、恐怖反応が減弱する適応行動、すなわち、恐怖記憶消去(安全学習)が誘導される。この記憶消去は心的外傷後ストレス障害(PTSD)の有効な認知行動療法である生物学的基盤と認識されており、消去を標的としてPTSDのより簡便な治療方法開発が期待されている。

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山中 章弘(名古屋大学)

「視床下部MCH神経脱落による機能シフトは記憶力を向上させる」

メラニン凝集ホルモン産生神経(MCH神経)は、視床下部だけに少数の細胞体が存在し、レム睡眠中に活性化される。MCH神経の生理的役割解明のために、MCH神経を時期特異的に脱落させたマウスを作成したところ、有意に記憶が良くなることを見いだした。このことは、レム睡眠中のMCH神経活動が、記憶抑制や消去に関わっていることを示唆している。本研究では、MCH神経脱落により、神経回路の機能シフトが生じ、記憶が向上するメカニズムについて、分子・神経回路レベルにおいて明らかにすることを目的としている。また、空間学習記憶や恐怖記憶を評価する行動実験では、睡眠中に記憶を抑制、消去する神経の生理的な役割についても検討を行う。

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McHugh Thomas (RIKEN BRAIN SCIENCE INSTITUTE)

Divergent Information Routing by a Hypothalamo-Hippocampal Circuit

The hippocampus is critical for memory formation and spatial navigation. Neurons in the rodent hippocampus have been shown to robustly encode spatial locations and depending on the task demands, can flexibly encode other cues as well, including odors, time and even social identity. Connecting these neuronal representations with behavior requires understanding how the information is used for successful goal-directed behavior.

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大塚 稔久(山梨大学)

「プレシナプス分子の動作原理から捉える適応回路メカニズム」

高次脳機能は神経回路の働きによって行われており、シナプスは活性化する神経回路を決めるうえで重要な役割を果たしている。以前からポストシナプスは神経活動に応じて、数やサイズが増減したり、受容体の構成が変化することが知られているのに対し、プレシナプスの変化については依然として不明な点が多い。

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宇賀 貴紀(山梨大学)

「柔軟な判断を可能にする神経回路シフトメカニズムの解明」

 状況に応じて瞬時に行動を切り替えるタスクスイッチングは、ヒトも含めた霊長類特有の適応的な認知機能である。我々はこれまで、2つのルールに基づいて判断を切り替えるタスクスイッチ課題(図)をサルに適用し、「判断の切り替え」の神経メカニズムを解明してきた。その結果、迅速な判断の切り替えを行う際、脳は「よく使うルールに則した判断の専用回線を準備し、必要な回線が使われるよう神経回路をダイナミックにシフトさせる」ことを解明した。

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小川 園子(筑波大学)

「母親特有の適応的社会行動を司る神経回路の解析」

 我々は、個体の一生を通して各発達段階に応じて変動するホルモンレベルとそれに呼応する脳内ホルモン受容体、特に2種のエストロゲン受容体アルファ(ERα)とベータ(ERβ)、の発現に着目し、様々な機能・表現型を持つ社会行動の発現を制御する脳内機構の解析を進めている。雌雄のマウスで各々、ホルモン動態が大きく変化する時期が幾つかあるが、雌マウスにとっては妊娠・出産に伴う時期において、最も顕著な社会行動の変化が見られる。

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宮道 和成(東京大学)

「性的二型回路シフト:シナプスレベルの性差とその発生機構」

脳の性分化はニューロンと内分泌系との複雑な相互作用によって進行し,その部分的な破たんはヒトの性同一性障害の原因とも考えられます.これまでの研究は,解剖学的に分かりやすい神経核や軸索束のサイズにおける雌雄差,つまりマクロレベルの性的二型に焦点が当てられてきました.

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A03行動制御回路の障害と再編

飛田 秀樹(名古屋市立大学)

「脳出血後のリハビリによる上肢機能の回復過程に関与する神経回路の解析」

脳血管障害後に運動機能の障害が認められるが、ある程度の自然回復が生じる事が知られている。残存した神経回路のダイナミックな再構成が関わっていると考えられる。脳損傷後の神経系再編において、集中的なリハビリテーションが多少とも影響を及ぼし、より適応的な神経系のシフトを促すものと考えられる。

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佐野 裕美(生理学研究所)

「大脳基底核変性疾患におけるシグナル伝達異常、回路変動と不随意運動の因果関係」

大脳基底核はその障害がパーキンソン病、ハンチントン病、ジストニアなどの重篤な運動障害を引き起こすことから、随意運動の制御に重要な領域として知られています。私が所属する研究室では、大脳基底核が制御する運動の調節機構を調べるため、大脳基底核や大脳基底核と連絡する脳領域において神経活動を記録し、神経活動と運動との関係を調べています。大脳基底核が障害されたときに、どのように神経活動が変化して症状が出現するのかを病態生理学的に解明することは、治療法の確立のためにも重要です。

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福土 審(東北大学)

「内臓痛の鎮痛適応を起こす神経回路シフト」

 国民の健康を左右する要因として内臓感覚の比重が急激に高まっている。その代表的な病態が過敏性腸症候群である。申請者は、内臓感覚の重要性を以下の3点で明らかにして来た。(a) 不安症・うつ病の発症に消化器症状が先行する。(b) 消化管刺激により扁桃体・前帯状回が活性化し、中枢機能が変化して行く。(c) 消化器症状が持続する過敏性腸症候群では、行動選択の機能シフトが生じにくい。

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上野 将紀(新潟大学)

「脳障害後の神経回路再編促進モデルによる回路シフトの解析」

 脳や脊髄の障害により神経回路が破綻すると、重篤な機能不全を引き起こします。一度障害された機能は、その後、自然回復あるいは増悪するなど変容していくことが知られますが、その要因の1つとして、障害後に残存した回路の再編が寄与することが示されてきました。

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山下 俊英(大阪大学)

「随意運動神経回路の機能シフト」

本研究では、中枢随意運動回路の可塑性を制御する機構を明らかにすることを目的とする。私たちはこれまでの研究で、中枢神経損傷後に、運動機能を制御する皮質脊髄路が、損傷を免れた軸索から頚髄のレベルで側枝を形成し、interneuronsに新たな回路を形成することを明らかにした。さらに運動神経回路の再編成現象を明確に評価するin vivoのシステムを確立し、神経回路の可塑性制御に関わる分子を同定した。

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武内 恒成(愛知医科大学)

「細胞外環境制御による脳・脊髄損傷後の再生治療とその機能回路回復」

中枢神経系の発生や再生過程においては、神経細胞に存在する細胞接着分子と細胞外基質が相互作用と機能相関を持ちつつ神経回路の編成や再編成を制御しています。細胞外基質における生理機能は、多くの糖鎖構造が機能を担っており、タンパク質相互の解析と比べてそれらは未解明の点が多いのも事実です。最近では、神経回路形成と回路の機能成熟過程にコンドロイチン硫酸(CS)およびヘパラン硫酸(HS)プロテオグリカンなどが示す重要性も注目されています。髄損傷をはじめ中枢神経系が障害を受けた場合には、CSが大量発現して神経の再生阻害因子として機能し、再生後治療を困難なものとしています。

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木下 専(名古屋大学)

「嗅内皮質-海馬歯状回シナプス機能不全による空間弁別障害と適応的代償機構の解析」

空間認知・記憶を担う海馬神経回路のうち、嗅内皮質(貫通線維)から海馬歯状回(顆粒細胞)への投射 (pp-GC)は発火閾値が高く、sparse codingによるパターン分離(空間文脈の弁別)に重要とされている。このユニークなグルタミン酸作動性シナプスの樹状突起棘(スパイン)には重合性GTPaseセプチンの複数のサブユニットが局在するが、生理的意義は不明である。

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古屋敷 智之(神戸大学)

「ストレス抵抗性を司る神経回路の同定と内側前頭前皮質神経細胞形態変化の役割」

社会や環境から受ける長期的なストレスは、うつや不安など情動変容を促し、うつ病など精神疾患のリスク因子となる。一方、短期的なストレスは、ストレスへの抵抗性を増強する。長期的なストレスによる情動変容に比べ、短期的なストレスによるストレス抵抗性増強のメカニズムには不明な点が多い。

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坪井 昭夫(奈良県立医科大学)

「脳梗塞モデルマウスを用いた病態時における適応回路シフトの機構解明」

嗅球介在ニューロンは、成体になっても常に、側脳室の周囲で生まれ、匂い情報を処理する嗅球へ移動して、その神経回路に組み込まれている(右図A)。興味深いことに、健常時に嗅球へ移動する介在ニューロンが、脳梗塞時には少数ではあるが、その移動先を変え、梗塞部位である線条体の神経回路に到達することが知られている。しかしながら、梗塞層へ移動した新生ニューロンの大部分は、形態的に十分に発達できないため、神経回路に組み込まれずに死んでしまう。

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船戸 弘正(東邦大学)

「新規睡眠制御遺伝子SIK3による視索前野を介した本能行動制御機構の解明」

睡眠は、広範囲の動物種で認められる普遍的な行動であり、われわれの心身の健康に不可欠な要素であるにもかかわらず、その機能や制御機構は明らかではない。われわれは睡眠の謎を解くために、ランダムに遺伝子変異が導入されたマウスおよびその次世代マウスの睡眠覚醒を調べた。優性遺伝により顕著な睡眠時間の延長を示すSleepy変異家系を樹立し、全エクソームシーケンスや連鎖解析により、Sleepy変異マウスはSik3遺伝子に一塩基変異を持つことが明らかとなった。

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高田 昌彦(京都大学)

「サル脊髄損傷モデルにおける大脳運動関連領野の可塑的神経メカニズムの解明」

解剖学的および生理学的にヒトに近縁のマカクザルを用いて、脊髄損傷後の前頭葉運動関連領野でみられる可塑的変化を形態学的に明らかにし、機能回復の中枢メカ二ズムに迫ることを目的とする。

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